Ученые открыли новый механизм распознавания рецепторов для альфавирусов

Вирус восточного энцефалита лошадей (EEEV), альфавирус, может вызывать инфекции центральной нервной системы, приводящие к тяжелому энцефалиту с летальностью более 30%.

В новом исследовании проанализированы структуры комплекса полной вирусоподобной частицы EEEV с полной и усеченной формами LDLR class A repeats (LAs) в экстраклеточной области человеческого рецептора липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR). Обнаружены два основных режима последовательного связывания рецептора: LA1-2 и LA3-5.

Это открытие обновляет понимание взаимодействия альфавирусов с рецепторами.

Исследование, выполненное учеными из Института биофизики Китайской академии наук и Университета Цинхуа, опубликовано в журнале Nature Communications 10 августа.

VLDLR — новый рецептор для альфавирусов, связывающийся с гликопротеином на поверхности вируса через домен LA. Однако конкретный механизм связывания оставался неясным.

Ключевые открытия:

  • На поверхности EEEV найдены три различных сайта связывания рецептора, расположенных на выступах тримера гликопротеина E1/E2.
  • Связывание домена LA рецептора VLDLR в этих сайтах не является полностью фиксированным.
  • Биохимические и клеточные эксперименты подтвердили два основных режима связывания: LA1-2 и LA3-5. Оба опосредуют связывание вируса с рецепторами на поверхности клетки и последующую интернализацию вируса.

Интересные детали:

  • Ключевая аминокислота K206 в сайте C не консервативна у EEEV. Однако вакцинный штамм EEEV-PE6 все еще содержит K206, что указывает на потенциальный риск его использования.
  • Мутация ключевого сайта связывания (W50A) в LA1 значительно снижает способность вируса адсорбироваться на поверхности клетки.
  • Мутация ключевого сайта связывания (W132A) в LA3, напротив, усиливает адсорбцию вируса.

Механизм и последствия:

  • LA3 и LA1 могут конкурировать за связывание в сайте A. Мутация W132A переключает режим с доминирования LA3-5 на доминирование LA1-2.
  • Введение дисфункционального LA3 в VLDLR значительно усиливает прикрепление EEEV к клетке.
  • Мутация VLDLR-W132G была идентифицирована в геноме человека и последовательностях SNP. Это указывает, что люди с мутацией W132G могут быть более восприимчивы к инфекции EEEV.

Исследование системно демонстрирует сложные и вариабельные режимы связывания нового рецептора VLDLR с поверхностью альфавируса EEEV. Работа раскрывает различные паттерны распознавания рецепторов у разных альфавирусов и углубляет понимание механизмов, позволяющих этим вирусам широко инфицировать различные виды.