Дифференциальная динамика и прямое взаимодействие связанных лигандов с липидами в мультилекарственном транспортере ABCG2

Транспортеры ABC — это основной класс белков множественной лекарственной устойчивости, например, в раковых клетках. Долгое время известно, что мембранные липиды влияют на структуру и функциональную динамику этих белков. Однако предыдущие структурные и биохимические исследования ABCG2 были ограничены либо статическим описанием, либо низким пространственным разрешением, что не позволяло получить микроскопическую картину динамики связывания лекарств и взаимодействия с липидами.

В новой работе исследователи из Университета Иллинойса и ETH Zürich, используя крио-ЭМ исследования ABCG2 (видного представителя семейства ABC) в лиганд-связанной форме и в нативном рабочем состоянии, в сочетании с расширенным молекулярным моделированием, показали, что липиды, а также размер лиганда могут влиять на режим связывания лекарств в транспортерах ABC.

Они продемонстрировали, что:

• Размер субстрата является основным фактором, определяющим стабильность его связывания в лекарственном кармане ABCG2.
• Фосфолипиды клеточной мембраны могут проникать в белок и напрямую взаимодействовать со связанными лекарствами.
• Холестерин ведет себя иначе: он не транспортируется ABCG2, но, по иронии, необходим для его правильной транспортной функции.

Эти молекулярные открытия имеют прямое функциональное значение для работы ABCG2 как транспортера.

Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.