Новый 3D-метод улучшает изучение белков

Исследователи разработали новый вычислительный метод AGGRESCAN3D (A3D), который позволяет изучать трёхмерную структуру свёрнутых глобулярных белков и значительно улучшает прогнозирование их склонности к образованию токсичных агрегатов. С помощью этого алгоритма также можно моделировать белки для изучения патогенных эффектов агрегации или перепроектировать их для терапевтических целей.

Большинство существующих алгоритмов, включая созданный восемь лет назад AGGRESCAN, анализируют только линейные последовательности белков. Это затрудняет прогнозирование агрегации глобулярных белков, где такие последовательности часто скрыты внутри их нативной структуры.

AGGRESCAN3D, реализованный как свободно доступный для академического сообщества веб-сервер, преодолевает эти ограничения, используя подход, основанный на структуре белка в свёрнутом состоянии. Согласно статье в Nucleic Acids Research, новый алгоритм предлагает значительно более высокую точность в прогнозировании агрегации глобулярных белков. Он также позволяет моделировать патогенные мутации и проектировать белки (например, антитела) с повышенной растворимостью.

«A3D — самый быстрый доступный алгоритм, который может предсказывать агрегацию белка и работать динамически, учитывая гибкость белковой структуры. Это позволяет моделировать агрегацию, вызванную естественными флуктуациями структуры или дестабилизирующими патогенными мутациями», — говорит Сальвадор Вентура, координатор исследовательской группы.

Новый алгоритм применим к любому белку с известной структурой или той, которую можно получить моделированием. Для валидации метода использовались белки, чьи агрегационные свойства уже были охарактеризованы экспериментально. В статическом режиме можно изучать отдельные белки и белковые комплексы до 20 000 атомов, а в динамическом — белки до 400 аминокислот.

Агрегация белка — ключевая проблема в биомедицине и биотехнологии

Неправильное сворачивание белков и последующая агрегация являются причиной растущего числа заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и диабет 2-го типа, а также представляют собой серьёзное препятствие при разработке и производстве терапевтических белков.

«Эти терапии, подразумевающие использование моноклональных антител, факторов роста или фермент-заместительной терапии, уже демонстрируют высокую точность воздействия на молекулярные мишени, поэтому их дальнейшее изучение так важно», — заключает Сальвадор Вентура.