Новый метод для распутывания 3D-генома рака
Ученые Northwestern Medicine разработали новый метод для определения перестроенных хромосом и их 3D-структур в раковых клетках. Метод позволяет выявить ключевые регуляторы генов, ведущие к развитию опухолей. Исследование опубликовано в Nature Methods.
По словам старшего автора работы Фэн Юэ, Ph.D., этот метод может помочь найти новые мишени для терапии. Раковые геномы содержат множество перестроек: крупные фрагменты ДНК теряются, дублируются или перемещаются в другую хромосому. Многие известные онкогены и гены-супрессоры опухолей подвержены таким изменениям.
В норме ДНК в ядре клетки образует петли, сближающие удаленные друг от друга геномные элементы. В раковых клетках часто наблюдается больше 46 хромосом, причем многие хромосомы фрагментированы и сшиты с частями других хромосом. Иногда формируется специфичная для рака хромосома из фрагментов разных хромосом.
Комбинация событий слияния и хроматиновых петель внутри таких хромосом может активировать онкогены. Для систематического поиска связи между этими явлениями группа Юэ разработала NeoLoopFinder — вычислительный фреймворк, который:
- Анализирует 3D-структуру раковых хромосом.
- Определяет сложные события перестройки генома.
- Восстанавливает карты локальных хроматиновых взаимодействий.
- Оценивает количество копий таких событий в раковых клетках.
- Использует алгоритм машинного обучения для поиска хроматиновых петель.
Это помогает идентифицировать контрольные элементы (например, энхансеры) для онкогенов — «переключатели», которые их активируют или выключают.
Важность таких петель в онкологии становится все более очевидной: подобные события наблюдаются почти в каждом типе рака, который анализировали ученые. В данном исследовании они изучили 50 различных типов раковых клеток, включая лейкемию, рак молочной железы и простаты.
С помощью NeoLoopFinder исследователи составили базу данных контрольных элементов (в основном энхансеров), связанных с онкогенами. В качестве доказательства концепции они использовали редактирование генома CRISPR-Cas9, чтобы отключить энхансер, связанный с онкогеном ETV1 при раке простаты. Отключение энхансера на хромосоме 14 привело к «выключению» онкогена на хромосоме 7.
Вычислительный фреймворк находится в свободном доступе для исследователей на GitHub.