Новая роль Zer1 может помочь клеткам бороться с нейродегенерацией и окислительным стрессом

Исследователи из Academia Sinica и Национального университета Тайваня обнаружили, что адаптерный белок DmZer1 (гомолог человеческого ZER1 у дрозофилы) является ключевым регулятором контроля качества белков. Он действует на пересечении двух основных клеточных систем очистки: аутофагии и убиквитин-протеасомной системы (UPS). Снижение уровня DmZer1 активирует стресс-ответный путь Cnc/Nrf2, что усиливает способность клетки защищаться от окислительного стресса.

DmZer1: ключевой регулятор клеточных путей очистки

Для удаления нежелательных или поврежденных белков клетки используют UPS (быстро удаляет короткоживущие белки) и аутофагию (перерабатывает белковые агрегаты и поврежденные органеллы). Сбой в этих системах может способствовать нейродегенеративным заболеваниям.

Исследование, опубликованное в Autophagy, показало, что DmZer1 — компонент E3 убиквитинлигазного комплекса Cul2-RING (CRL2) — критически важен для взаимодействия этих двух систем. Потеря DmZer1 нарушает как аутофагию, так и UPS, ухудшает деградацию белков и усугубляет нейродегенерацию, вызванную полиглутаминовыми (polyQ) белками.

При отсутствии DmZer1 клетки переключаются в режим защиты от стресса

DmZer1 напрямую взаимодействует с белком ref(2)P (гомологом p62/SQSTM1 у дрозофилы). При стрессе p62 образует гелеобразные капли, которые захватывают белок Keap1. В норме Keap1 подавляет антиоксидантный регулятор Nrf2 (Cnc у мух). Секвестрация Keap1 активирует мощную антиоксидантную защиту.

Снижение уровня DmZer1 привело к накоплению ref(2)P и образованию таких капель, которые захватили Keap1 и активировали путь Keap1-Cnc/Nrf2. Мухи с дефицитом DmZer1 показали значительно более высокую выживаемость при воздействии параквата (химиката, генерирующего активные формы кислорода). Их кишечник также демонстрировал сниженную пролиферацию стволовых клеток — признак активации антиоксидантной защиты.

Таким образом, потеря DmZer1 не только нарушает деградацию белков, но и повышает устойчивость к окислительному стрессу, подчеркивая двойную роль этого белка в контроле качества белков и клеточной защите.

«Наше исследование подчеркивает, насколько сложен и тонко настроен контроль качества белков в клетке, и выявляет ранее нераспознанного регулятора, который связывает протеасомный путь, аутофагию и пути окислительного стресса», — говорит профессор Гуан-Чао Чен, автор-корреспондент исследования.