Суперкомпьютерное моделирование раскрывает механизмы транспорта через ядерный поровый комплекс

Ядро — внутреннее святилище биологических клеток, где хранится геном с инструкциями для производства белков. Его защищает двойная мембрана, которая также фильтрует важные молекулы, регулирующие функции клетки.

Апертуры, называемые ядерными поровыми комплексами (NPC), пронизывают мембрану и действуют как регуляторы макромолекулярного транспорта в ядро и из него. Сбои в их работе могут вызывать такие заболевания, как рак, вирусные инфекции и нейродегенеративные состояния.

Впервые был определён новый механизм пассивного транспорта биомолекул через ядерный поровый комплекс. Работа опубликована в журнале Nature Communications в августе 2022 года.

Исследовательская группа разработала свою модель NPC с помощью суперкомпьютерного моделирования на системах Frontera и Stampede2 Техасского центра передовых вычислений (TACC). Они надеются, что их работа поможет в разработке будущих терапевтических средств.

Основной вывод: сетевидная внутренняя часть ядерной поры демонстрирует переключающее поведение в зависимости от размера белка — от мягкого барьера для маленьких белков до жёсткого барьера после определённого порога, что делает прохождение очень трудным.

Разработка модели

Команда использовала метод прямого моделирования для изучения кинетики транспорта через ядерную пору в масштабе времени десятков миллисекунд — феноменальное достижение для системы номинально в двести миллионов атомов.

Они объединили несколько существующих моделей, в частности, крупнозернистую модель, разработанную группой Онка в Университете Гронингена. Крупнозернистое моделирование разрешало динамику только групп атомов, в отличие от полного атомного моделирования.

Модель ядерной оболочки также была основана на данных криогенной электронной микроскопии по двум разным каркасным структурам: композитной структуре Lynn2016 и дрожжевой структуре Kim2018.

С помощью крупнозернистой модели учёные наблюдали спонтанный транспорт белков через флуктуирующую сеть филаментов, простирающихся в цитоплазму. Затем они зафиксировали редкие и быстрые события прохождения.

Было обнаружено, что существует переключение в зависимости от размера белка: от постоянного наличия непрерывного пути до очень редкой возможности такого пути, соединяющего верх и низ ядерной поры через её центральный канал.

Суперкомпьютерные ресурсы

Графические процессоры (GPU) на суперкомпьютере Frontera TACC запускали программное обеспечение, разработанное лабораторией Аксиментьева, — Atomic Resolution Brownian Dynamics (ARBD).

Также учёные использовали Stampede2 TACC и систему Blue Waters Университета Иллинойса, выделенные через программу ACCESS Национального научного фонда США.

Доступ к Frontera и Stampede2 позволил смоделировать широкий диапазон размеров белков, ускорив процесс с месяцев до дней. Возможность запускать множество реплик в разных условиях усилила надёжность результатов.

Моделирование проводилось во время "Дней техасского масштаба" TACC, когда избранным командам предоставляется полный доступ к системе Frontera — флагманскому компьютеру, поддерживаемому NSF и являющемуся ведущим академическим суперкомпьютером в США.

Команда масштабировала свои полные атомные моделирования системы ядерной поры с помощью NAMD примерно до половины узлов Frontera, в сумме используя около 250 000 процессоров.

Потенциал для терапии и следующие шаги

Это исследование может дать ориентиры для будущей разработки терапевтических средств. Новейшие технологии стремятся доставлять лекарства непосредственно в ядро клетки, куда трудно проникнуть.

Работа может предоставить информацию о пороговом размере лекарственного груза и о том, потребуется ли для слишком крупных грузов облегчённый транспорт с участием других белков.

Это первый шаг к долгосрочной цели изучения работы ядра. Лаборатория работает над полным атомным моделированием, включающим множество белков, чтобы имитировать реалистичную, плотную белковую среду живой клетки.

Заключение: Суперкомпьютеры — уникальный инструмент, позволяющий увидеть поведение отдельных атомов и то, как оно проецируется на свойства крупномасштабных молекулярных машин. В настоящее время это можно сделать только с их помощью.