Ядерные частицы меняют форму, открывая новые пути для эпигенетических исследований

Новое исследование Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) бросает вызов классическому представлению о хроматине. Ранее считалось, что его основные структурные блоки — нуклеосомы — являются жесткими образованиями, на которые, как на катушки, наматывается неактивная ДНК. Однако работа, опубликованная 19 января 2017 года в Science, показывает, что нуклеосомы способны активно менять свою форму. Это открытие может кардинально изменить понимание эпигенетической регуляции экспрессии генов.

Исследование возглавили постдок Кальян К. Синха, PhD, из лаборатории старшего автора Гиты Дж. Нарликар, PhD, и со-старший автор Джон Д. Гросс, PhD.

Новое объяснение регуляции генов

Эпигенетика изучает модификации генома, контролирующие судьбу клетки. Ключевой вопрос — как клетка решает, какие участки ДНК будут доступны для считывания, а какие останутся «заархивированными» на нуклеосомах.

• Доминирующая модель описывает нуклеосомы как пассивные жесткие «октамеры» из восьми блоков гистоновых белков. Чтобы прочитать ДНК, эту структуру нужно разобрать или сдвинуть.
• Новое открытие демонстрирует, что нуклеосомы пластичны, как замазка, и могут менять форму в ответ на сигналы. Это позволяет клетке считывать ДНК, не разбирая нуклеосому полностью.

«Если вы посмотрите на кристаллические структуры в рамках традиционной модели, там нет слабины, нет места для вытягивания ДНК. Чтобы прочесть ДНК, пришлось бы сдвигать весь гистоновый октамер», — поясняет Нарликар. — «Мы же видим, что можно оставить их на месте и все равно открыть ДНК, изменив форму нуклеосомы».

Это открывает новые объяснения для:

• Загадочных модификаций гистонов, которые в старой модели были бы бесполезно «зарыты» внутри.
• Механизмов экстремального уплотнения хромосом при делении клетки.
• Решения проблемы «курицы и яйца»: как клетка находит нужные последовательности ДНК в архиве, не «видя» их сначала.

Новые методы визуализации

Открытие стало возможным благодаря новому технически сложному методу ядерного магнитного резонанса (ЯМР/NMR), который выявляет динамику хроматина, невидимую для других подходов. Метод показал изменения в контактах между гистонами, убедительно доказав, что нуклеосомы динамичны.

Идея исследования родилась после семинара в UCSF в беседе Нарликар и Гросса с покойным Джонатаном Уидомом из Северо-Западного университета. «Лучшие коллаборации создают люди, которые не боятся странных или необычных идей», — сказал Гросс.

Нарликар процитировала Пруста: «Единственное подлинное путешествие открытия… — это не посещение чужих земель, а обладание другими глазами, созерцание вселенной глазами другого…». Новый метод ЯМР буквально позволил «взглянуть другими глазами» и обнаружить фундаментальное новое свойство хроматина.

Многое еще предстоит выяснить: детали способности нуклеосом менять форму, какие биохимические сигналы регулируют эту динамику и каковы точные последствия для регуляции ДНК. «Все эти идеи пока спекулятивны. Но у нас не было бы концептуальной основы для размышлений о любой из этих гипотез, если бы не было причин считать нуклеосому динамичной, а не жесткой. Количество вопросов, которые это открывает, невероятно захватывает», — заключила Нарликар.