Высокогорный метаболизм позволяет мышам оставаться стройными и здоровыми на диете с высоким содержанием жиров

Мыши, у которых отсутствует белок, участвующий в реакции на низкий уровень кислорода, остаются стройными и здоровыми даже на диете с высоким содержанием жиров.

«Они по-другому перерабатывают жир», — сказал Рэндалл Джонсон, профессор биологии Калифорнийского университета в Сан-Диего, руководивший исследованием, опубликованным 15 апреля в журнале Cell Metabolism. В то время как их обычные сородичи набирали вес, у них развивалась жировая болезнь печени и резистентность к инсулину, как и у людей с избыточным весом, мутантные мыши не страдали от этих негативных эффектов.

Белок, фермент под названием FIH, играет ключевую роль в физиологической реакции на низкий уровень кислорода и может стать новой мишенью для препаратов, помогающих людям с проблемой набора веса. «Фермент легко ингибируется лекарствами», — отметил Джонсон.

Учёные были удивлены, что удаление белка, влияющего на широкий спектр генов развития, улучшило здоровье. «Мы ожидали, что они умрут ещё эмбрионами», — сказала На Чжан, аспирант лаборатории Джонсона и ведущий автор исследования. «Но они могут выживать долгое время».

Стройные мыши обладают высоким метаболизмом и сверхчувствительностью к инсулину. «Мы кормили мышей диетой с очень высоким содержанием жира — 60% — чтобы посмотреть на их реакцию», — сказала Чжан. «Мутанты могут много есть, но не набирают много веса. У них меньше жира в области живота по сравнению с сородичами».

У тучных людей развивается «жировая болезнь печени», как и у мышей дикого типа. У полных мышей также повышался уровень холестерина в крови, в частности «плохого» типа — ЛПНП. У стройных мутантов ЛПНП увеличивался гораздо меньше. «Все эти наблюдения подтверждают, что у модифицированных мышей лучший метаболический профиль», — заключила Чжан.

Генетическая манипуляция полностью отключала ген FIH. «Белок отсутствует в каждой ткани, в каждой клетке», — сказала Чжан. Чтобы понять, какая часть физиологии мыши ответственна за изменения, учёные создали новых мышей, у которых белок FIH удалялся только в определённых тканях: нервной системе или печени.

Мыши, лишённые FIH только в нервной системе, демонстрировали большинство тех же эффектов. «Но если он удалён только в печени — то нет», — сказала Чжан.

Несмотря на меньший размер, мутантные мыши едят и пьют на 30–40% больше, чем мыши дикого типа. «Куда уходят эти калории? На выработку тепла и увеличение частоты сердечных сокращений», — пояснил Джонсон. Они также дышат тяжелее по сравнению с обычными мышами, потребляя на 20–40% больше воздуха. «Это глубокое дыхание для них — как упражнение».

Белок FIH является частью обширной системы, реагирующей на низкий уровень кислорода. Мыши ведут себя так, будто дышат разрежённым воздухом. Когда люди поднимаются на большую высоту, они несколько дней дышат тяжело, а затем адаптируются, производя больше переносящих кислород клеток крови. «Эти мыши никогда не адаптируются к кажущемуся низкому содержанию кислорода», — сказал Джонсон. «Они остаются в этой острой фазе гипоксического ответа всю свою жизнь».