Системная биология встречается с эпигенетикой: вычислительная модель объясняет динамику эпигенома при дифференцировке

Ученые из Института биомедицинских исследований Фридриха Мишера (FMI) и Базельского университета представили важное исследование, доказывающее принципиальную возможность использования вычислительной модели для изучения взаимодействия транскрипционных факторов и динамики эпигенома в процессе дифференцировки клеток. Это критически важно для лучшего понимания природы различных типов клеток и стадий заболеваний.

Взаимодействие структуры хроматина и транскрипционных факторов

В рамках проекта systemsX.ch Cell Plasticity ученые поставили цель изучить общегеномные эпигенетические и транскрипционные события во время клеточной дифференцировки с помощью подхода системной биологии. Регуляция экспрессии генов в этом процессе координируется транскрипционными факторами вместе с динамическими изменениями в локальной организации хроматина (например, метилированием ДНК или модификациями гистонов). Однако оставалось неясным, как эти модификации хроматина нацеливаются на специфические участки ДНК. Регуляция включает взаимные механизмы обратной связи: структура хроматина может препятствовать или разрешать связывание транскрипционных факторов, а те, в свою очередь, могут рекрутировать белки, изменяющие структуру хроматина.

Поскольку существуют 1500–2000 транскрипционных факторов, экспериментально проверить вклад каждого в изменение хроматина невозможно. Ученые решили смоделировать взаимосвязь между вычислительно предсказанными сайтами связывания транскрипционных факторов и общегеномными изменениями структуры хроматина. Их цель — определить, позволяет ли модель идентифицировать транскрипционные факторы, ведущие к изменениям хроматина, важным для дифференцировки.

Пример успешной коллаборации

В образцовой коллаборации аспирант Фил Арнольд (группа ван Нимвегена) разработал вычислительную модель, а аспирантка Анне Шёлер (группа Шюбелера) экспериментально проверила результаты. Ученые идентифицировали несколько последовательностей-мотивов, регулирующих динамику специфических меток хроматина во время нейрональной дифференцировки, а именно мотивы, связываемые фактором REST и семейством транскрипционных факторов SNAIL.

"Эти результаты важны, потому что доказывают, что системный подход к изучению общегеномных эпигенетических и транскрипционных событий во время дифференцировки действительно плодотворен", — комментирует Дирк Шюбелер. Эрик ван Нимвеген добавляет: "Эта работа — прекрасный пример того, как тесная интеграция вычислительной работы с последующими экспериментами может привести к открытиям, далеко выходящим за рамки возможностей каждого из подходов по отдельности".

Этот же подход применяется к другим моделям дифференцировки и заболеваний в рамках сети Cell Plasticity, что делает Базель центром системно-биологических подходов в эпигенетике.