Исследование внутримембранных протеаз может привести к новым методам лечения болезни Альцгеймера
Исследователи из Университета штата Мичиган под руководством Ли Круса, работая с бактерией Bacillus subtilis, открыли новый природный механизм ингибирования важных белков — внутримембранных протеаз. Результаты опубликованы 26 апреля в журнале eLife.
Широкое распространение и значение
- Эти протеазы высоко консервативны и встречаются у организмов во всех царствах жизни — от бактерий до человека.
- Первая внутримембранная протеаза была обнаружена у человека в 1997 году.
- Самый известный представитель этого семейства — гамма-секретаза — играет роль в развитии болезни Альцгеймера.
Суть открытия
Исследование впервые показало, как природные ингибиторные белки могут регулировать активность внутримембранной протеазы.
«Наша статья показывает первый пример регуляции внутримембранной протеазы с помощью природных белков-ингибиторов. Это дает нам некоторые идеи о том, как мы могли бы использовать и имитировать этот механизм», — говорит Ли Крус.
Потенциальные применения
- Медицина: Открытие может подсказать новые подходы к созданию терапевтических ингибиторов для лечения болезни Альцгеймера, хотя разработка таких препаратов займет годы.
- Борьба с инфекциями: Понимание работы схожих протеаз у патогенных бактерий (например, Bacillus anthracis — возбудителя сибирской язвы) может помочь сделать их более уязвимыми к антибиотикам.
- Фундаментальная наука: Работа вносит вклад в общее понимание регуляции этого класса белков у всех живых организмов.
Механизм работы «ножниц в мембране»
Внутримембранные протеазы — это ферменты, которые «разрезают» другие белки, имея свой активный центр погруженным внутрь клеточной мембраны.
- Изученная протеаза у B. subtilis участвует в процессе образования спор при нехватке питания.
- Сложность исследования заключалась в том, что этот фермент работает внутри мембраны, а его система регуляции оказалась очень сложной.
Методы и сотрудничество
Для решения задачи потребовалось объединить:
- Генетические и биохимические эксперименты (докторант Сандра Оленич).
- Компьютерное моделирование для предсказания структуры белков (постдок Лим Хео и профессор Майкл Фейг).
Предложенная модель регуляции
Результаты позволяют предположить, что протеаза в B. subtilis удерживается в неактивном состоянии двумя другими белками:
- Один белок блокирует активный сайт протеазы.
- Второй белок работает как «зажим», удерживая блокирующий белок на месте. Активация, вероятно, происходит при освобождении «зажима», что позволяет блокирующему белку выйти и целевому белку — войти.
Дальнейшие шаги
- Проверка предсказаний модели (например, точки крепления «зажима») с помощью экспериментов.
- Определение точных структур белков с помощью рентгеновской кристаллографии и криоэлектронной микроскопии — работа, которая продолжается уже около десяти лет.
Исследование стало результатом многолетней настойчивой работы и междисциплинарного сотрудничества, расширяя наши представления об универсальных клеточных механизмах.