Суперкомпьютеры раскрывают репродуктивные тайны вирусов и жизни

Фундаментальные исследования, поддержанные суперкомпьютерами, могут помочь в разработке новых стратегий и технологий для борьбы с инфекционными и генетическими заболеваниями.

Вирусы, такие как коронавирус SARS-CoV-2, используют мембрану клетки-хозяина для её сильного изгиба и последующего высвобождения реплицированных вирусов. Учёные применили суперкомпьютерное моделирование, чтобы предложить механизм этого "отпочкования" вирусов. В другом связанном исследовании с помощью симуляций был найден механизм добавления основания к растущей цепи ДНК во время репликации.

Исследование по ремоделированию клеточной мембраны, важному для размножения вирусов, роста клеток и других процессов, было опубликовано в Biophysical Journal в феврале 2020 года. Соавтор этой работы Цян Цуй также участвовал в исследовании о добавлении основания ДНК, опубликованном в PNAS в декабре 2019 года.

Команда разработала симуляции клеточной мембраны, в частности, филаментов белка Vps32 — основного компонента комплекса ESCRT-III, который считается движущей силой, заставляющей мембрану образовывать выпячивания (инвагинации). Электронная микроскопия показывает, что белок Vps32 полимеризуется в форму штопора во время инвагинации мембраны.

Учёные использовали атомистическое молекулярно-динамическое моделирование, чтобы:

• Исследовать белок-белковые взаимодействия в одномерных филаментных структурах.
• Найти остатки, удерживающие филамент вместе.
• Изучить белок-мембранный интерфейс с помощью модели тримера Vps32.

Ключевые выводы:

• Полимер ESCRT-III обладает выраженной внутренней закрученностью (twist). Накопление скручивающего напряжения по мере роста полимера на поверхности может играть главную роль в трёхмерном изгибе мембраны.
• N-концевая спираль белка действительно генерирует кривизну мембраны, что было явно показано в симуляциях.

Предложенный механизм, поддержанный моделированием, включает начальное вдавление, а затем выталкивание мембраны по мере роста закрученного филамента Vps32, что в итоге приводит к образованию "шейки" инвагинации и отпочкованию.

Моделирование систем с до двух миллионов атомов было выполнено на суперкомпьютере Stampede2 с поддержкой XSEDE. Понимание механизмов ремоделирования мембраны может помочь в разработке стратегий борьбы с заболеваниями, вызванными нарушением слияния мембран, или для предотвращения вирусных инфекций.

Исследование репликации ДНК

В другом исследовании с помощью суперкомпьютерного моделирования был определён химический механизм реакции добавления нуклеотида (основания) к растущей цепи ДНК ферментом ДНК-полимеразой.

• Моделирование позволило определить роль каталитического иона магния в активном центре фермента, которая ранее была спорной. Ион играет важную каталитическую роль.
• Реакция включает удаление протона с конца растущей цепи с участием молекулы воды, которая действует как основание. Это активирует цепь для присоединения нового нуклеотида.
• Химия процесса требует множественных переносов протона в сложном активном центре. Экспериментальные методы, такие как рентгеновская кристаллография, не могли различить множество возможных путей реакции.

Молекулярно-динамическое моделирование, выполненное с использованием около 500 000 CPU-часов на системе Comet (XSEDE), позволило смоделировать движение всех атомов, включая водороды, и протестировать различные модели реакции.

Понимание фундаментальных деталей репликации ДНК — процесса, лежащего в основе жизни, — важно не только для фундаментальной науки, но и для развития таких технологий, как CRISPR, и способности целенаправленно манипулировать ДНК в будущем.