Существенные различия в опухолевых ферментах USP25 и USP28

Исследователи из Центра Рудольфа Вирхова Вюрцбургского университета (JMU) определили структуры способствующих раку ферментов USP25 и USP28 и выявили значительные различия в их активности. Оба фермента способствуют росту опухолей. Результаты, опубликованные в журнале Molecular Cell, могут помочь в разработке новых противораковых препаратов с низким риском побочных эффектов.

Структуры каталитических доменов

Исследование было сосредоточено на деубиквитиназах USP25 и USP28, важных для прогрессирования различных типов опухолей. Используя рентгеноструктурный анализ (X-ray crystallography), группа решила трёхмерную структуру центральных каталитических доменов этих эволюционно близких ферментов.

Было обнаружено, что USP25, несмотря на структурное сходство с USP28, неактивен как в изолированной форме (in vitro), так и в клетках (in vivo). Анализ показал, что неактивный USP25 образует тетрамер — молекулярный комплекс из четырёх субъединиц. В отличие от него, USP28 существует как конститутивно активный димер — комплекс из двух идентичных субъединиц.

«Вставив изменения, обнаруженные в раковых клетках, мы смогли показать, что тетрамер USP25 диссоциирует на два димера, подобных USP28, тем самым отменяя аутоингибирование фермента», — сообщают исследователи.

Новый ориентир для противораковых препаратов

Это знание даёт молекулярную основу для разработки новых высокоспецифичных препаратов. С одной стороны, можно разрабатывать препараты, нацеленные конкретно на USP28, предотвращая ингибирование важного для иммунного ответа USP25. С другой стороны, возможно специфическое воздействие на изначально ингибированный USP25, предотвращая его активацию.