Механизмы удаления сильных блокирующих репликацию повреждений, генерируемых белком HMCES человека

Исследователи из Университета Нагои и Университета Осаки обнаружили новые пути репарации апуриновых/апиримидиновых (AP) сайтов ДНК. Репарация AP-сайтов посредством эксцизионной репарации оснований — важнейший механизм для выживания клетки. Его дисфункция вызывает нарушения геномной стабильности, включая различные заболевания черепных нервов. Результаты исследования, опубликованные в Nucleic Acids Research, должны привести к лучшему пониманию молекулярных механизмов репарации AP-сайтов, которые являются причиной необъяснимых и трудноизлечимых болезней геномной нестабильности.

Недавно было обнаружено, что белок HMCES предотвращает расщепление ДНК, образуя сшивку ДНК-белок с AP-сайтом, и что эта сшивка ДНК-HMCES защищает клетки от токсичности AP-сайтов. Однако механизм, с помощью которого сшивка ДНК-HMCES репарируется при возникновении вторичного повреждения ДНК, оставался неизвестным. В данной работе исследовательская группа определила механизмы репарации повреждения в виде сшивки ДНК-HMCES.

Это исследование важно, поскольку эндогенные повреждения ДНК, индуцированные внутриклеточными метаболитами, вызывают старение и канцерогенез. Один из наиболее часто генерируемых эндогенных повреждений ДНК — это AP-сайт. Хотя AP-сайты в двуцепочечной ДНК репарируются эксцизионной репарацией оснований, в тканях человека на одну клетку накапливается от 50 000 до 200 000 AP-сайтов.

AP-сайт — это участок, в котором генетическая информация утрачена, и он подвержен разрыву цепи ДНК из-за химически нестабильной структуры. Во время репликации ДНК обнажённый AP-сайт на одиночной цепи матричной ДНК препятствует продвижению ДНК-полимераз из-за потери генетической информации. Он также может вызывать серьёзные двуцепочечные разрывы ДНК из-за разрыва в AP-сайте, что может привести к гибели клетки.