Интроны тРНК оказались регуляторами синтеза белка и реакции на стресс

Ученые обнаружили, что короткие интронные последовательности в транспортных РНК (тРНК), которые считались «мусорными», на самом деле функциональны: они подавляют производство определенных матричных РНК (мРНК) и, вероятно, помогают клеткам реагировать на окислительный стресс.

Речь идет об интронах — коротких последовательностях в подмножестве молекул тРНК, которые помогают собирать цепочки аминокислот при синтезе белка. Эти интроны исторически считались бесполезными, поскольку их необходимо вырезать, прежде чем тРНК сможет выполнять свою работу.

В новом исследовании ученые из Университета штата Огайо показали, что некоторые высвобожденные интроны (названные fitRNAs — free introns of tRNAs) связываются с ключевыми участками молекул, участвующих в трансляции генетической информации в белки, что приводит к деградации мРНК и остановке производства белка. В экспериментах с окислительным стрессом один тип интрона оставался в этих условиях высокостабильным, а не разрушался, что указывает на возможную роль интронов в эволюционном механизме выживания клеток.

К исследованию подтолкнули неожиданные наблюдения: маловероятные комплементарные последовательности с другими РНК, разнообразные клеточные механизмы их утилизации и повышенная экспрессия некоторых интронов в стрессовых условиях.

«Никто не ожидал функции у интронов. Но мне не имело смысла, что у них нет функции, и при этом клетка считает, что должно существовать шесть или более различных способов их уничтожения», — сказала старший автор Анита Хоппер.

Исследование опубликовано в Molecular Cell.

Используя дрожжи в качестве модели, команда Хоппер несколько лет назад обнаружила, что некоторые вырезанные интроны комплементарны последовательностям мРНК. Существует 10 семейств тРНК, содержащих интроны, каждое из которых разрушается по-своему. В этом исследовании основное внимание уделялось двум таким семействам.

Ученые обнаружили, что после высвобождения из тРНК эти свободные интроны связываются со специфическими мРНК, что приводит к их разрушению и остановке синтеза белка. Эксперименты подтвердили четкую обратную зависимость: удаление или сверхэкспрессия fitRNAs приводили к соответствующему увеличению или уменьшению количества целевой мРНК.

Функция fitRNA похожа на функцию микроРНК, которые также подавляют синтез белка, но есть ключевое отличие. МикроРНК взаимодействуют с белками семейства Argonaute для деградации мРНК, но в данном виде дрожжей этих белков нет. «Так что механизм похожий, но детали происходящего — разные», — сказала первый автор Регина Нострамо.

Еще одно отличие, по словам Хоппер, заключается в том, что микроРНК связываются с одним и тем же некодирующим «затравочным» участком мРНК, а свободные интроны — с участком, содержащим инструкции по сборке белка. «Это не только недавно открытая малая некодирующая РНК, но и она действует новым способом».

Способность ингибировать синтез белка предполагает, что интроны дают клеткам преимущество. Соавтор Паоло Синополи идентифицировал по меньшей мере 33 мРНК, на которые нацелено одно из изученных семейств интронов. Затронутые белки, как правило, связаны с делением и размножением клеток.

«Мы видим, что эти интроны существуют у людей, мышей, мух, дрожжей. Они присутствуют во всех этих организмах, несмотря на кажущуюся неэффективность — но неэффективные вещи в биологии обычно не задерживаются», — отметил Синополи.

Обилие и стабильность одного типа fitRNA в клетках, испытывающих окислительный стресс, дает ключ к пониманию их важности. Команда продолжит исследования, подвергая клетки тепловому стрессу, голоданию и другим сложным условиям.

«Возможно, клетки используют эти маленькие интроны в качестве негативных регуляторов экспрессии генов — потому что они не разрушаются при определенных условиях», — предположила Хоппер. «Может быть, у них очень незначительная роль в здоровых условиях, но при стрессе, когда некоторые из них стабилизируются, это становится действительно важным».