Команда учёных раскрыла все три структуры одного транспортного белка
Международная группа исследователей из Университетов Лидса, Оксфорда и Имперского колледжа Лондона впервые получила 3D-атомные модели одного транспортного белка во всех трёх его основных структурных состояниях. Это была цель учёных по всему миру на протяжении более 25 лет.
Открытие даёт глубокое понимание функции одного из фундаментальных процессов в организме — перемещения необходимых химических веществ внутрь клеток — и открывает возможности для разработки принципиально новых лекарств.
Механизм «чередующегося доступа»
Биологи предполагали, что транспортные белки этого типа, расположенные в клеточной мембране, переносят молекулы через непроницаемую мембрану, переключаясь между как минимум тремя различными структурными состояниями, контролируемыми ионными градиентами.
- Первое состояние: наружная полость. Соединение попадает в эту полость и связывается с активным центром.
- Второе состояние: белок меняет конформацию, «запирая» груз внутри.
- Третье состояние: белок открывает полость на внутренней стороне мембраны, чтобы высвободить соединение в клетку.
Переключение между наружной и внутренней сторонами работает по принципу «калитки-вертушки»: полость открыта либо с одной, либо с другой стороны, но никогда не образует сквозного канала через белок.
До этого момента учёные никогда не наблюдали структурные детали всех трёх состояний у одного белка. Теории о механизме были основаны на объединении данных, полученных от разных транспортеров.
Завершение картины на примере Mhp1
Исследование, опубликованное в Science, сообщает о картировании внутренней структуры бактериального транспортного белка Mhp1. Это третье структурное состояние, определённое для этого белка. Команда изучает Mhp1 более десяти лет: первые две структуры были опубликованы в Science в октябре 2008 года.
- Белок был получен в Лидсе.
- Структуры определены методом рентгеновской кристаллографии и проанализированы в Имперском колледже Лондона и в Membrane Protein Laboratory (MPL) на синхротроне Diamond Light Source.
- Для исследования переходов между состояниями в Оксфордском университете были проведены динамические молекулярные симуляции.
«Эта третья структура завершает картину, и теперь мы можем понять механизм "чередующегося доступа" Mhp1 в мельчайших деталях», — говорит доктор Александр Кэмерон из Имперского колледжа Лондона.
Учёные неожиданно обнаружили, что структуры схожи у многих транспортных белков, которые ранее считались разными. Это означает, что их модель поможет быстро продвинуться в исследованиях коллег по всему миру.
Перспективы для разработки лекарств
Детальное знание механизма может открыть новые пути в разработке лекарств. Изменение доставки соединений в клетку потенциально полезно для лечения болезней, например:
Детали механизма уже используются химиками в консорциуме EDICT (European Drug Initiative on Channels and Transporters), которым руководит профессор Питер Хендерсон. Было найдено около 20 соединений, соответствующих активному центру Mhp1, три из которых уже показали связывание.
«Это лучшая работа в моей академической карьере. Сложная наука требует времени, но именно в такой момент фундаментальные исследования превращаются в полезные приложения», — говорит профессор Хендерсон.
Следующий шаг — исследование того, что запускает переход белка между состояниями. Команда уже получила дальнейшее финансирование от BBSRC и консорциума EDICT для этой работы.