Как транскрипция обеспечивает эпигенетическое молчание генов
Два новых исследования, опубликованных в Molecular Cell, раскрывают ключевые принципы взаимосвязи хроматина и транскрипции в регуляции экспрессии генов.
Работа была сосредоточена на гене FLC, определяющем время развития у растений. Однако выявленный принцип — баланс между терминацией и анти-терминацией транскрипции как регулятор экспрессии генов — актуален для всех организмов.
Исследования групп Кэролайн Дин и Мартина Ховарда из Центра Джона Иннеса в сотрудничестве с Лабораторией молекулярной биологии MRC в Кембридже показывают, как обратная связь между процессингом РНК, структурой хроматина и транскрипцией генерирует два самоподкрепляющихся режима регуляции — «высокую» или «низкую» транскрипционную «передачу», которые могут переключаться друг в друга.
Хорошо известно, что транскрипция генов эукариот может включаться или выключаться, но как это связано со структурой хроматина, оставалось неясным. Многолетние исследования показали, что на структуру хроматина влияет активность ферментов, которые добавляют или удаляют специфические химические модификации с гистоновых белков, но как именно это влияет на переключение из состояния «вкл» в «выкл», было сложной задачей.
Доктор Эдуардо Матео Бонмати, ныне научный сотрудник Ramón y Cajal в Мадридском политехническом университете и ведущий автор одной из статей, поясняет: «Мы обнаружили, что транскрипция гена и процессинг nascent транскрипта напрямую связаны с группой ферментов, модулирующих структуру хроматина».
«Примечательно, что белок LUMINIDEPENDENS (LD), известный как регулятор FLC более 20 лет, играет центральную роль в этом процессе. Этот факт ранее был скрыт из-за высокой внутренней неупорядоченности LD и низкой консервативности его аминокислотной последовательности».
«Благодаря новым инструментам предсказания структур в биологии и нашим коллегам из LMB в Кембридже мы обнаружили, что LD действительно является частью высококонсервативного механизма, присутствующего от дрожжей до человека. Хотя многие молекулярные детали еще предстоит выяснить, наша работа закладывает основу для будущих исследований взаимосвязи между транскрипцией и хроматином».
Если первая статья фокусируется на том, как процессинг транскрипта вызывает изменения хроматина, то вторая также рассматривает обратную сторону этого взаимодействия: как состояние хроматина влияет на процессинг транскрипта.
В случае гена FLC эти двунаправленные взаимодействия объединяются, формируя петлю обратной связи. Сложность, возникающая из-за наличия таких петель, долгое время мешала расшифровать эти механизмы, несмотря на то, что основные молекулярные компоненты были известны более 15 лет.
Доктор Говинд Менон из Центра Джона Иннеса, ведущий автор второй статьи, описывает, как им удалось решить эту головоломку: «Математическое моделирование стало ключом к анализу этой системы. Комбинируя моделирование с молекулярными, генетическими и визуализационными экспериментами и наблюдая за процессом в ходе развития, мы наконец смогли разделить эти взаимодействия обратной связи».
«Это позволило нам раскрыть и количественно охарактеризовать молекулярные механизмы, лежащие в основе переключения FLC из состояния «вкл» в «выкл» важным Автономным путем цветения. Это исследование представляет собой кульминацию многолетней работы над этим путем групп Дин и Ховарда».
Вместе эти исследования представляют новую и широко применимую парадигму взаимодействия между хроматином и транскрипцией у различных организмов и того, как оно может формировать эпигенетическое молчание генов.