Создана наиболее полная модель транскрипционного преинициаторного комплекса
Команда под руководством Ивайло Иванова из Университета штата Джорджия использовала суперкомпьютер IBM AC922 Summit для разработки интегративной модели транскрипционного преинициаторного комплекса (PIC) — белкового комплекса, жизненно важного для экспрессии генов. Результаты опубликованы в Nature Structural & Molecular Biology.
Экспрессия генов — это процесс преобразования генетической информации из ДНК в функциональные молекулы, такие как белки. Понимание связи между генотипом пациента и фенотипом заболевания может раскрыть, как мутации вызывают генетические болезни.
Роль PIC и TFIIH: В процессе транскрипции фермент РНК-полимераза II (Pol II) вместе с общими факторами транскрипции (GTF) образует на промоторе ДНК комплекс PIC. Ключевую роль в его работе играет фактор транскрипции IIH (TFIIH), который расплетает двойную спираль ДНК для инициации транскрипции и участвует в репарации ДНК. Мутации в трёх субъединицах TFIIH напрямую ведут к тяжёлым генетическим заболеваниям.
Методология: Для создания новой, наиболее полной на сегодняшний день модели PIC исследователи объединили данные криоэлектронной микроскопии (CryoEM) и крупномасштабного молекулярного моделирования на суперкомпьютере Summit с использованием кода NAMD.
Результаты: Моделирование раскрыло иерархическую организацию PIC и показало, как его компоненты функционируют, модифицируя ДНК. Нанеся на модель 36 различных мутаций, полученных от пациентов, команда установила, что мутации имеют тенденцию скапливаться в критических областях TFIIH, включая субъединицу XPD, что нарушает работу комплекса и приводит к болезни.
Значение: Исследование дало детальное понимание молекулярных механизмов трёх различных генетических нарушений, связанных с раком, старением и дефектами развития. Модель закладывает основу для будущих работ, которые могут точно определить мутации, вызывающие заболевания, и глубже изучить механизмы экспрессии генов, что потенциально открывает путь к разработке терапии.
Использование Summit позволило завершить расчёты за дни, а не месяцы. В рамках программы INCITE команда планирует расширить исследования на Pol I и Pol III.