Ключевой фактор транскрипции раскрывает потенциал моделей эмбрионов из стволовых клеток

Исследователи из Института молекулярной и клеточной биологии A*STAR (IMCB) определили критически важный фактор транскрипции Nr1h2, необходимый для раннего развития эмбриона. Опубликованные в Nature Communications результаты углубляют понимание регуляции генов при формировании бластоидов и открывают перспективы для регенеративной медицины, лечения бесплодия и исследований в биологии развития. Работу возглавлял доктор Джонатан Юин-Хан Ло.

На самых ранних стадиях жизни начинает формироваться бластоциста — высокоорганизованная структура, критически важная для имплантации. Её развитие строго контролируется генетическими и эпигенетическими программами. Модели эмбрионов на основе стволовых клеток, такие как бластоиды, служат моделями бластоцисты и являются бесценными инструментами для изучения эмбриогенеза и раннего развития человека. Однако изменчивость в индукции бластоидов ограничивала их полезность из-за недостаточного понимания генетических драйверов их формирования.

Команда доктора Ло восполнила этот пробел, раскрыв роль Nr1h2 в регуляции судьбы стволовых клеток и формировании высококачественных бластоидов. Используя скрининг потери функции, исследователи определили Nr1h2 как ключевой фактор транскрипции, консервативный у млекопитающих. Активация Nr1h2 была достаточной для улучшения функциональной и генетической точности моделей эмбрионов, полученных из стволовых клеток.

Чтобы проверить потенциал Nr1h2, команда обработала эмбриональные стволовые клетки низкомолекулярным агонистом T0901317. Обработанные клетки, названные NrESCs, проявили расширенную плюрипотентность, экспрессируя канонические маркеры и генерируя как эмбриональные, так и внеэмбриональные линии. Транскриптомный и эпигенетический анализы показали, что бластоиды, полученные из NrESCs, были очень похожи на естественные бластоцисты, превосходя по генетической и физиологической точности современные модели на основе EPSC.

«Активация Nr1h2 перепрограммирует эмбриональные стволовые клетки в состояние расширенной плюрипотентности, создавая надежную платформу для изучения ранних процессов развития и выявления терапевтических мишеней», — сказал доктор Ло.

Терапевтический потенциал для репродуктивного здоровья

Открытие также имеет глубокие последствия для репродуктивного здоровья. Клетки трофэктодермы, необходимые для имплантации, были более физиологически точными в бластоидах, полученных из NrESCs. При переносе мышам эти бластоиды демонстрировали значительно более высокие показатели имплантации по сравнению с аналогами на основе EPSC. Активация Nr1h2 также улучшила генерацию бластоцист как у мышей, так и у свиней, что указывает на высококонсервативный механизм у разных видов.

Идентификация Nr1h2 как главного регулятора раннего эмбриогенеза открывает новые пути для биологии развития. Усовершенствовав модели эмбрионов на основе стволовых клеток, это открытие способствует разработке целевых терапий, продвигает регенеративную медицину и улучшает нашу способность исследовать самые ранние стадии жизни. Работа команды закладывает основу для будущих исследований транскрипционных сетей и их роли в определении клеточных линий.

«Модели эмбрионов на основе стволовых клеток революционизируют открытие лекарств и репродуктивную биологию, — пояснил доктор Ло. — Наши результаты показывают, что активация Nr1h2 повышает точность этих моделей, предлагая инновационный подход для решения проблем нарушений развития, бесплодия и не только».