Как TFIIH использует XPG для поиска повреждённой ДНК

Нуклеотид-эксцизионная репарация (NER) — это критически важный путь репарации ДНК, который играет ключевую роль в поддержании транскрипции и целостности генома, удаляя объёмные повреждения ДНК.

Ключевые этапы реакции NER включают распознавание повреждения, разделение цепей молекулярным мотором TFIIH и вырезание примерно 30 нуклеотидов нуклеазами XPG и XPF, что устраняет повреждение и позволяет транскрипции продолжаться без сигнализации о повреждении ДНК. Однако то, как эти этапы координируются и регулируются, до конца не изучено.

Международная команда под руководством исследователей из KAUST и Онкологического центра им. М. Д. Андерсона Университета Техаса совершила значительный прорыв в понимании молекулярного контроля механизма NER.

Эта работа потенциально важна для лечения рака, как объясняет аспирант и ведущий автор исследования Амер Бралич:

"Во время лучевой терапии раковые клетки облучают, чтобы уменьшить опухоли. Однако в этой ситуации NER работает против лечения, пытаясь восстановить повреждения и предотвращая гибель клеток, что значительно снижает эффективность терапии".

Многие годы исследователи искали биологически безопасный ингибитор NER, который можно было бы давать онкологическим пациентам для повышения эффективности лучевого лечения. Однако серьёзным препятствием для разработки ингибиторов является недостаток базовых знаний о механизме NER.

Группа Самира Хамдана в KAUST специализируется на одно-молекулярном анализе репликации и репарации ДНК человека и использовала эту технику, чтобы раскрыть, как 30 белков опосредуют NER.

Они выяснили, как TFIIH использует XPG для стимуляции своей моторной активности с целью поиска повреждённой ДНК. В свою очередь, как только TFIIH находит повреждение, он "лицензирует" нуклеазную активность XPG для его вырезания. Это важное открытие было выбрано журналом Nucleic Acids Research в качестве "прорывной статьи".

"Это открытие раскрывает фундаментальный механизм контроля в NER и указывает на взаимодействие между TFIIH и XPG как на эффективную мишень для лекарств", — говорит Хамдан.

Сложный ландшафт мутаций в белках NER опосредует более 10 клинических заболеваний, где мутации в одном белке могут вызывать разные болезни, а разные комбинации белков — одну болезнь.

"Наши механистические находки дают новые перспективы для связи информации молекулярного уровня с болезненными состояниями", — объясняет Бралич.

"В рамках Инициативы KAUST Smart Health мы будем работать с клиницистами в Королевстве, чтобы изучить клинический мутационный ландшафт белков NER у пациентов", — заключает Хамдан.