Танец позиционирования органов: танго трёх белков
Клетки используют реснички — антенноподобные структуры, чтобы отслеживать окружающую среду и ощущать различные стимулы, включая ток жидкости. Генетические дефекты, нарушающие работу ресничек, приводят к цилиопатиям, таким как поликистоз почек, а также могут нарушать правильное асимметричное расположение внутренних органов во время эмбрионального развития — латеральность органов.
Пример такой асимметрии — сердце, обычно расположенное слева. Правильное расположение его сосудов критически важно для эффективного снабжения организма кислородом.
В новом исследовании учёные из EPFL обнаружили, что фактор, активируемый ресничками для определения латеральности органов, строго регулируется двумя другими белками, связанными с цилиопатиями. Работа опубликована в PLoS Biology.
Танго трёх белков
Ранее было известно, что стимуляция ресничек потоком определяет лево-правую асимметрию, активируя белок Bicaudal-C1 (BICC1). BICC1 связывается с определёнными матричными РНК (mRNA) внутри клетки, ускоряя их распад, но только на будущей левой стороне тела. Однако механизм регуляции этой активности BICC1 оставался неизвестным.
Исследователи обнаружили, что связывание mRNA белком BICC1 совместно регулируется двумя другими белками — ANKS3 и ANKS6 — в рамках сложной белковой сети.
- ANKS3 конкурирует с mRNA за связывание с BICC1.
- ANKS6, в свою очередь, модулирует ANKS3, контролируя его взаимодействие с BICC1.
Структурные изменения в комплексе ANKS3–BICC1, индуцируемые ANKS6, определяют, может ли BICC1 получить доступ к специфическим mRNA или нет.
Фундаментальная биология и потенциальные методы лечения
"Мультивалентные сети белок–РНК взаимодействий обычно регулируются неупорядоченными областями в белках. В отличие от этого, мы обнаружили, что сеть BICC1 опосредована специфическими поверхностями хорошо структурированных белковых доменов, которые либо конкурируют, либо сотрудничают друг с другом. Сотрудничество ANKS3 и ANKS6 для "лицензирования" связывания BICC1 с определёнными mRNA представляет собой новую парадигму в регуляции экспрессии генов", — говорит профессор Даниэль Констам.
Помимо вклада в фундаментальное понимание развития органов, это исследование открывает новые пути для изучения того, как этот сложный "переключатель" используется ресничками и может быть использован в будущих терапиях генетических расстройств, где нарушено восприятие потока ресничками.
"Речь действительно идёт о цилиопатиях, где наши выводы будут иметь значение. Врождённые дефекты латеральности органов — это не то, что кто-либо даже пытается вылечить в нашей жизни, тогда как восстановление сенсорных функций ресничек является главным приоритетом для разрушительных хронических заболеваний, таких как поликистоз почек и нефронофтиз", — отмечает Даниэль Констам.