Исследование проливает свет на функцию ресничек в клетках и их роль в заболеваниях

Команда исследователей из Медицинского центра UT Southwestern раскрыла атомную структуру белкового комплекса, ключевого для функции подвижных ресничек — волосовидных структур на поверхности многих типов клеток, генерирующих движение.

Результаты, опубликованные в Nature Structural & Molecular Biology, касаются радиальной спицы 3 (RS3) и помогают ответить на фундаментальные вопросы о работе подвижных ресничек. Это может в перспективе привести к новым методам лечения цилиопатий — заболеваний, при которых нарушены структура и/или функция ресничек. К ним относится первичная цилиарная дискинезия — генетическое расстройство, сокращающее жизнь и вызывающее бесплодие, хронические респираторные проблемы, обратное расположение органов и избыток жидкости в мозге.

"Наши данные показывают, что RS3 — это уникальный центр, связывающий механическую поддержку с производством и рециклингом энергии в этих высококонсервативных органеллах, генерирующих движение", — сказала Даниэла Никастро, доктор философии, профессор клеточной биологии.

Реснички повсеместно присутствуют на клетках. Неподвижные реснички служат сенсорами химических и механических сигналов, а подвижные реснички ритмично бьются, чтобы двигать клетки через жидкость или перемещать объекты и жидкость в окружающей среде.

Колебательное биение подвижной реснички генерируется тысячами моторных белков — динеинов. Однако как клетки координируют их действия и откуда берется энергия для этого движения, оставалось неясным.

Для ответа на эти вопросы ученые исследовали структуры белковых комплексов, составляющих внутреннее устройство ресничек, часто используя модель одноклеточной зеленой водоросли Chlamydomonas.

Три из этих комплексов составляют структуры, называемые радиальными спицами, которые многократно повторяются вдоль длины реснички. В поперечном сечении они похожи на спицы колеса. Структуры радиальных спиц 1 и 2 (RS1 и RS2) у водорослей и млекопитающих схожи, но RS3 у водорослей гораздо короче, чем у млекопитающих.

Исследования показали, что у пациентов с мутациями, затрагивающими RS1 и RS2, но оставляющими RS3 нетронутой, цилиопатии протекают менее тяжело, чем при поражении RS3. Это говорит об уникальной важности RS3 для функции ресничек, хотя её молекулярная структура оставалась неизвестной.

Для решения структуры млекопитающей RS3 исследователи использовали различные подходы, включая высокотехнологичную визуализацию с помощью крио-электронной микроскопии (cryo-EM) и крио-электронной томографии, а также протеомику и вычислительную биологию.

Исследование показало, что млекопитающая RS3 состоит из 14 белков, 10 из которых ранее не были известны как часть этого комплекса. Сопоставив эти белки с базой данных белков мыши, ученые идентифицировали их и их функции.

Несколько белков RS3 участвуют в присоединении или удалении фосфатных групп с других белков — регуляторная функция, которая, как предполагают исследователи, играет роль в координации активности динеиновых моторов. Другие белки в этом комплексе участвуют в генерации АТФ — "топлива" клеток, которое приводит в движение динеины.

Вместе эти данные позволяют предположить, что компоненты RS3 имеют ключевое значение как для синхронизации активности динеинов, так и для обеспечения энергией их движения в ресничках.

Структура RS3 может служить шаблоном для разработки лекарств, модифицирующих её активность. Такие методы лечения потенциально могут быть использованы для лечения цилиопатий, таких как поликистозная болезнь почек и первичная цилиарная дискинезия. Исследователи планируют продолжить изучение роли и взаимодействия белков, составляющих RS3.