Супернасыщение: барьер между правильным и неправильным сворачиванием белка

Правильное, или нативное, сворачивание белка критически важно для его функции. Неправильное сворачивание (мисфолдинг) может приводить к образованию амилоидных фибрилл и амилоидозу, который связан с различными нейродегенеративными заболеваниями человека, включая болезни Паркинсона, Альцгеймера и Хантингтона. В этом исследовании Юдзи Гото и его коллеги впервые описывают динамическую связь между правильным и неправильным сворачиванием белка и порог, который необходимо преодолеть для образования амилоидных фибрилл.

Хотя атомные структуры некоторых амилоидных фибрилл были недавно раскрыты благодаря прогрессу в методах ЯМР в твердом теле и криогенной электронной микроскопии, это не полностью объясняет определяющие факторы мисфолдинга. Исследователи из Университета Осаки поставили перед собой задачу ответить на вопросы: как связаны фолдинг и мисфолдинг? Можно ли объяснить сворачивание/разворачивание и амилоидную полимеризацию/деполимеризацию единым механизмом?

Старший автор работы Масахиро Нодзи объясняет мотивацию: «Термодинамическая гипотеза сворачивания белка, известная как "догма Анфинсена", описывает, что нативная структура белка представляет собой минимум свободной энергии, определяемый аминокислотной последовательностью. Однако это не согласуется с неправильным сворачиванием глобулярных белков с образованием амилоидных фибрилл». Поэтому Юдзи Гото и коллеги начали исследовать связь между правильным и неправильным сворачиванием.

В своей статье исследовательская группа описывает общую концепцию этой связи. «Барьер супернасыщения денатурированного белка разделяет правильное сворачивание белка и образование амилоида, а мисфолдинг происходит, когда этот барьер разрушается», — говорит автор-корреспондент Юдзи Гото. «Наши результаты показывают четкую связь между правильным сворачиванием белка, как это определено догмой Анфинсена, и мисфолдингом».

Супернасыщение наблюдается в природе повсеместно при образовании кристаллов, включая те, что участвуют в формировании льда. Команда из Университета Осаки показывает, что супернасыщение является фундаментальным для правильного сворачивания белка. Концепция барьера супернасыщения представляет собой новый подход, который продвинет область изучения сворачивания белков и будет способствовать разработке терапевтических стратегий для предотвращения и лечения амилоидоза, включая те, что связаны с нейродегенеративными заболеваниями.