Как супербактерии используют зеркальные отражения для создания устойчивости к антибиотикам
Исследователи из Университета Дьюка и Университета Коннектикута изучают, как единичная мутация в ферменте MRSA (метициллин-резистентный Staphylococcus aureus) приводит к устойчивости к лекарствам, и обнаружили неожиданный механизм — изменение хиральности кофактора.
Мутация, меняющая «замок»
Ученые исследовали фермент дигидрофолатредуктазу (DHFR), на которую нацелены антибиотики. Мутация F98Y, при которой 98-я аминокислота (фенилаланин) заменяется на тирозин, значительно снижает эффективность ингибиторов, «меняя замок».
Открытие «хирального ускользания»
Используя вычислительный пакет OSPREY, исследователи не могли предсказать эффект этой мутации. Анализ данных кристаллографии показал причину: программа, определяющая структуру мутантного фермента, неосознанно «перевернула» хиральность (создала зеркальное отражение) кофактора NADPH для лучшего соответствия данным.
Это «перевернутое» химическое состояние существует в лабораторных условиях и, вероятно, in vivo. Мутация F98Y, по-видимому, вместе с измененной хиральностью кофактора позволяет ферменту «уклоняться» от действия ингибитора — механизм, названный «хиральным ускользанием».
Последствия для разработки лекарств
- Это первый пример того, как фермент использует хиральность кофактора для уклонения от ингибиторов.
- Учет перевернутой хиральности позволяет предсказаниям OSPREY точно соответствовать экспериментальным данным об эффективности ингибиторов.
- Открытие открывает путь к созданию более устойчивых ингибиторов. Вместо реактивной разработки лекарств (в ответ на возникшую устойчивость) можно перейти к проактивной, используя алгоритмы для предсказания механизмов резистентности.
«Наше открытие хирального ускользания должно привести к созданию более устойчивых ингибиторов: к лучшему дизайну лекарств», — говорит Брюс Дональд.