Новый регулятор стволовых клеток обеспечивает пожизненное производство сперматозоидов

В отличие от женщин, которые рождаются со всеми яйцеклетками, мужчины могут производить сперматозоиды на протяжении всей взрослой жизни. Для этого требуется постоянное обновление сперматогониальных стволовых клеток, которые дают начало сперматозоидам.

Это обновление стволовых клеток зависит от недавно охарактеризованного фактора самообновления стволовых клеток — DOT1L, как показало исследование Джереми Вана из Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета и его коллег. Команда показала, что у мышей, лишённых DOT1L, не удаётся поддерживать популяцию сперматогониальных стволовых клеток, и, следовательно, они теряют способность к непрерывному производству спермы.

Учёные обнаружили лишь несколько таких факторов обновления стволовых клеток, поэтому эта находка, опубликованная в журнале Genes & Development, пополняет немногочисленную группу.

Исследователи наткнулись на роль DOT1L в самообновлении стволовых клеток случайно. Ген экспрессируется широко; мыши с мутантной версией DOT1L во всех клетках не выживают после эмбриональной стадии развития. Но, основываясь на известных паттернах экспрессии DOT1L, Ван и коллеги предположили, что он может играть роль в мейозе. Поэтому они решили посмотреть, что произойдёт, если ген удалить только в половых клетках.

Когда они это сделали, животные жили и выглядели здоровыми. Однако при ближайшем рассмотрении выяснилось, что мыши, лишённые DOT1L в половых клетках, могли завершить начальный раунд производства спермы, но затем стволовые клетки истощались, и мыши теряли все половые клетки.

Различные линии доказательств подтвердили связь между DOT1L и нарушением самообновления стволовых клеток. В частности, исследователи обнаружили, что у мышей наблюдалась последовательная потеря различных стадий сперматогенеза: сначала сперматогонии, затем сперматоциты, за ними круглые сперматиды и, наконец, сперматозоиды.

В другом эксперименте учёные наблюдали, что происходит, когда DOT1L инактивируется в половых клетках не с рождения, а во взрослом возрасте. Как только Ван и коллеги спровоцировали потерю DOT1L, они наблюдали ту же последовательную потерю стадий развития сперматозоидов.

Известно, что DOT1L действует как гистоновая метилтрансфераза — фермент, который добавляет метильную группу к гистонам, влияя на экспрессию генов.

Чтобы проверить, ответственен ли тот же механизм за наблюдаемые результаты в производстве спермы, исследователи обработали сперматогониальные стволовые клетки химическим веществом, блокирующим метилтрансферазную активность DOT1L. При этом способность стволовых клеток к росту в культуре значительно снижалась. Лечение также нарушало способность стволовых клеток метилировать гистоны. А когда эти обработанные стволовые клетки трансплантировали здоровым мышам, активность сперматогониальных стволовых клеток у животных сокращалась вдвое.

Команда обнаружила, что DOT1L, по-видимому, регулирует семейство генов HoxC — транскрипционных факторов, которые играют значительную роль в регуляции экспрессии множества других генов.

Более долгосрочная цель — использование таких факторов, как DOT1L, и других, участвующих в самообновлении зародышевых стволовых клеток, для помощи людям с проблемами фертильности. Концепция заключается в создании половых клеток «с нуля».

«Мы находимся на ранних этапах понимания того, как осуществить этот многоступенчатый процесс, но идентификация этого фактора самообновления приближает нас на один шаг», — говорит Ван.