Стволовые клетки раскрывают механизмы редкого иммунного заболевания
Новое исследование стволовых клеток от учёных KAUST помогает объяснить редкое генетическое заболевание — синдром Вискотта-Олдрича (WAS), предоставляя молекулярные ключи к разработке новых методов лечения этого разрушительного иммунодефицита. Результаты опубликованы в Nature Communications.
WAS поражает примерно одного из 100 000 новорождённых, вызывая частые кровотечения и инфекции, а также повышая риск опасных для жизни воспалительных заболеваний и некоторых видов рака. Почти 30 лет известно, что причиной нарушения являются мутации в гене, кодирующем белок WAS (WASP), но точные функции этого белка долгое время оставались загадкой.
Чтобы лучше понять роль WASP, биолог стволовых клеток Мо Ли и его коллеги из KAUST совместно с учёными из Института биологических исследований Солка (США) создали панель индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) от пациентов с этим иммунодефицитом. Они также использовали редактирование генов, чтобы либо исправить мутацию в iPSC пациентов, либо удалить весь ген WAS в линии нормальных iPSC. В результате были получены парные линии стволовых клеток, идентичные во всём, кроме последовательности гена WAS.
"Это мощные модели, которые могут помочь нам понять функции WASP и механизмы болезни синдрома Вискотта-Олдрича в аутентичном человеческом клеточном контексте", — говорит Ли.
Стволовые клетки и их дифференцированные производные позволили исследователям изучить последствия аномальной активности WASP в разных линиях иммунных клеток. Они обнаружили, что в клетках без рабочей версии WASP повышены уровни другой группы белков — факторов сплайсинга РНК, которые играют ключевую роль в обработке транскриптов генов для правильного кодирования белков.
При таких высоких уровнях этих факторов транскрипты часто укорачиваются или теряют домены. Общая функция белков нарушается, и клетка становится нездоровой.
В сотрудничестве с биоинженером Самиром Хамданом и его группой исследователи затем показали, что функциональная версия WASP взаимодействует с конкретным фактором сплайсинга, SRSF2. Команда также продемонстрировала, что WASP необходим для ограничения активности SRSF2 через образование временных жидкоподобных кластеров из белков и нуклеиновых кислот. Эти субклеточные узлы, известные как биомолекулярные конденсаты, в норме содержат WASP вместе с ферментами копирования ДНК в РНК, вновь синтезированными транскриптами генов и факторами сплайсинга, включая SRSF2.
"Наше исследование впервые показывает, что WASP — это белок, способный к фазовому разделению, который может напрямую участвовать в процессе сплайсинга РНК", — говорит соавтор-корреспондент и аспирант Баолей Юань.
Примечательно, что дефицит WASP можно преодолеть, воздействуя генетически на активность SRSF2. Например, в иммунных клетках, полученных из стволовых, подавление экспрессии этого фактора сплайсинга помогло предотвратить высвобождение молекул, способствующих воспалению. Это открытие указывает на заманчивые терапевтические возможности. "SRSF2 может быть потенциальной мишенью для лечения синдрома Вискотта-Олдрича", — говорит другой соавтор-корреспондент и аспирант Сюань Чжоу.