Стволовые клетки без ресничек открывают новый путь для изучения редких болезней

Группа редких заболеваний, называемых "цилиопатиями" (среди которых выделяется поликистоз почек), возникает из-за дефектов в ресничках — крошечных волосоподобных структурах на поверхности почти каждого типа клеток. Однако конкретные молекулярные нарушения в ресничках, запускающие эти болезни, изучены плохо.

В новом эксперименте учёные "нокаутировали", или удалили, реснички в популяции нормальных человеческих плюрипотентных стволовых клеток. Впоследствии ткани человека и мини-органные структуры (органоиды), полученные из этих клеток без ресничек, проявили симптомы, похожие на цилиопатии.

Журнал Nature Biomedical Engineering опубликовал результаты сегодня.

"Мы пытаемся понять, что делают реснички, поэтому удалили их из этих клеток", — сказал Бенджамин Фридман, чья лаборатория провела работу. — "Мы хотели посмотреть, воссоздадут ли клетки симптомы цилиопатии без ресничек. И действительно, когда мы превратили клетки в ткани и органоиды (тканеподобные структуры), они воссоздали поликистоз почек и проблемы с развитием мозга".

Стволовые клетки с нокаутом ресничек "представляют собой мощный новый инструмент для понимания этой группы заболеваний, который можно использовать для разработки терапии", — сказал Фридман, доцент медицины (нефрологии) в Медицинской школе Вашингтонского университета.

Он описал реснички как клеточные компартменты, где важные белки собираются вместе, как на встрече в Zoom, чтобы принимать решения, направляющие развитие клетки. Без этой "комнаты для совещаний" белки не могут общаться друг с другом, и решения о развитии клетки не принимаются.

Существует как минимум 15 цилиопатий, каждая из которых редка с точки зрения распространённости в популяции и имеет свой набор частично совпадающих симптомов. Цилиопатии часто проявляются при рождении; исключением является поликистоз почек (PKD), который поражает около 1 из 500 человек и вызывает клинические проблемы в основном в более позднем возрасте.

Поскольку цилиопатии затрагивают многие органы, плюрипотентные стволовые клетки, способные превращаться в любую ткань организма, могут предложить "универсальное решение" для изучения этих болезней.

Удаляя реснички из человеческих плюрипотентных стволовых клеток, Фридман и коллеги стремились понять, что произойдёт при их последующем превращении в ткани и органоиды. Как выяснилось, стволовые клетки без ресничек выглядели нормально, но не могли полностью реализовать новые формы.

"Меня удивило, что на определённом этапе превращения в ткани они, казалось, ломались", — сказал Фридман. — "Им было трудно превратиться во что-то сложное. Думаю, один из выводов заключается в том, что реснички помогают клеткам пройти заключительную стадию развития".

Впервые о том, что PKD может возникать из-за дефектов в ресничках, сообщили в 2000 году, но механизм повреждения, вызывающего образование кист, оставался загадкой для учёных. Создав стволовые клетки без ресничек, которые несут болезнь, Фридман заявил, что у исследователей теперь есть основа для тестирования и сравнения молекулярных процессов в ресничках.

"Сравнивая клетки, полностью лишённые ресничек, с клетками, у которых есть реснички, но отсутствуют гены PKD, а также с нормальными клетками, мы имеем полный спектр типов клеток, который должен позволить нам выяснить, что происходит среди вовлечённых молекул. Уже почти 30 лет мы знаем гены, участвующие в PKD — ещё до того, как узнали о причастности ресничек. Надеюсь, наличие этих различных типов клеток позволит нам выяснить, какое конкретное нарушение вызывают эти генетические молекулы, приводя к PKD".