Силоксановые наночастицы открывают путь к точной доставке мРНК-терапии в органы
Исследователи из Пенсильванского университета открыли новый способ направленной доставки липидных наночастиц (LNP) — революционных молекул, использованных в вакцинах против COVID-19, — к конкретным тканям, что предвещает новую эру персонализированной медицины и генной терапии.
В отличие от прошлых исследований, которые методом проб и ошибок искали варианты LNP, нацеленные, например, на легкие, новая работа объясняет механизм.
«Мы никогда не понимали, как структура одного ключевого компонента LNP — ионизируемого липида — определяет конечный пункт доставки частиц в органы за пределами печени», — говорит Майкл Дж. Митчелл, доцент биоинженерии.
В статье, опубликованной в Nature Nanotechnology, группа Митчелла описывает, как тонкие изменения в химической структуре ионизируемого липида позволяют осуществлять тканеспецифическую доставку, в частности, в печень, легкие и селезенку.
Сила силоксана
Ключевая идея исследователей — включить силоксановые композиты (класс соединений на основе кремния и кислорода, уже используемых в медицинских устройствах, косметике и доставке лекарств) в состав ионизируемых липидов LNP.
Подобно силиконовой посуде, известной своей прочностью, силоксановые композиты в предыдущих исследованиях показали высокую стабильность и низкую токсичность. Ученые решили проверить, можно ли использовать эти свойства для создания стабильных и малотоксичных LNP для доставки мРНК.
Тестируя сотни вариантов новых силоксан-содержащих липидных наночастиц (SiLNP), исследователи определили, какие химические особенности влияют на доставку мРНК.
«Определение их доставки in vivo было огромной проблемой», — говорит Лулу Сюэ, постдок в лаборатории Митчелла и соавтор статьи.
Поиск правильной формулы
Изначально исследователи использовали варианты SiLNP для доставки мРНК, кодирующей люциферазу светлячка, в раковые клетки печени на животной модели (как модель терапии рака печени). Появление свечения указывало на успешную доставку мРНК.
Когда свечение появилось и в легких животных, стало ясно, что некоторые варианты SiLNP способны направлять молекулы за пределы печени — это «святой Грааль» исследований LNP, поскольку они обычно накапливаются в печени из-за ее разветвленной сети кровеносных сосудов.
Среди изменений, влияющих на траекторию SiLNP, оказалась замена одной химической группы на другую (амида на сложный эфир), что привело к 90% успешности доставки мРНК в ткань легких у животных.
«Мы просто изменили структуру липидов, но это небольшое изменение в химии липида существенно увеличило внепеченочную доставку», — говорит Сюэ.
Новые эффекты и применения
Группа также определила, что на эффективность SiLNP влияет множество химических факторов: количество силиконовых групп в липидах, длина липидных «хвостов» и структура самих липидов.
Кроме того, SiLNP продемонстрировали выраженное сродство к эндотелиальным клеткам. Поскольку кровеносные сосуды состоят из этих клеток, SiLNP могут найти применение в регенеративной медицине, направленной на восстановление поврежденных сосудов, особенно в легких.
Действительно, исследователи обнаружили, что SiLNP, доставляющие вещества, стимулирующие рост новых сосудов, значительно улучшили уровень кислорода в крови и функцию легких у животных с вирусным поражением легочных сосудов.
Ученые предполагают, что эффективность SiLNP может быть связана с тем, что атомы кремния крупнее атомов углерода. Их менее плотная упаковка, вероятно, увеличивает текучесть мембраны клетки-мишени при слиянии с SiLNP.
Эта дополнительная гибкость, в свою очередь, помогает мРНК, переносимой SiLNP, проникнуть в клетку, где она может быть использована для производства белков. Белки, прикрепляющиеся к поверхности SiLNP в кровотоке, также помогают направлять их к нужной ткани.
В итоге SiLNP показали до шестикратного улучшения доставки мРНК по сравнению с современными «золотыми стандартами» LNP, что говорит о выраженном влиянии уникальных свойств силоксановых композитов на клинический потенциал молекул.
«Эти SiLNP перспективны для терапии замещения белков, регенеративной медицины и редактирования генов на основе CRISPR-Cas», — говорит Сюэ.
«Мы надеемся, что эта работа откроет новые клинические применения для липидных наночастиц, показав, как простые изменения их химической структуры позволяют осуществлять высокоспецифичную доставку мРНК в интересующий орган», — добавляет Митчелл.