Расшифрована сложная 3D-структура толстых филаментов человеческого сердца
Сердце бьется 2.5–3 миллиарда раз за жизнь. Однако молекулярные механизмы, позволяющие ему выполнять эту функцию безупречно, до сих пор изучены недостаточно.
Используя криогенную электронную микроскопию (cryo-EM), исследователи раскрыли детальную молекулярную структуру основного сократительного компонента сердечной мышцы человека — толстого филамента.
Исследование, опубликованное в Nature, показывает, как моторный белок миозин, ответственный за сокращение, организован в филаменте. Эта беспрецедентная детализация позволяет понять, как мутации в этой структуре приводят к сердечной недостаточности, и потенциально может быть использована для разработки терапий.
«Чтобы починить сердце, как и любой мотор, нужно понять, как оно собрано и как все части взаимодействуют, чтобы найти точку отказа — или, в данном случае, фундаментальную причину болезни», — сказал Дебабрата Датта, Ph.D.
Сердце бьется благодаря взаимодействию молекул миозина в толстых филаментах и актина в тонких, что заставляет их скользить друг относительно друга, вызывая сокращение. Мутации в толстом филаменте могут нарушить эту отлаженную работу, вызывая кардиомиопатию и сердечную недостаточность.
«Двигатели миозина в толстых филаментах постоянно движутся. До сих пор изображения, которые мы могли получить, были размытыми. С помощью продвинутого cryo-EM оборудования Медицинской школы мы смогли получить изображения в шесть раз более детальные, чем все ранее опубликованные», — объяснил Роджер Крейг, Ph.D.
Толстые филаменты состоят из трех белков: миозина, титина и cMyBP-C, которые тесно взаимодействуют. Новые изображения раскрыли невероятно сложную организацию и взаимодействия, которые никто не предсказывал. Они показывают, как головки миозина (двигатели, генерирующие сокращение) расположены в филаменте своими вытянутыми хвостами, формирующими основу филамента.
Хвосты миозина определяют архитектуру филамента, направляемую связыванием с титином, который выступает в роли шаблона. Взаимодействие головок с cMyBP-C обеспечивает полное расслабление сердца между ударами. Даже небольшое нарушение в этой структуре может снизить эффективность или привести к сердечной недостаточности.
По словам Крейга, знание этой архитектуры поможет клиническим исследователям найти способы её исправления, с надеждой на разработку препаратов, восстанавливающих правильное строение и функцию.
Ключевым для этого открытия стало получение образцов толстых филаментов из мышцы человеческого сердца. Большинство предыдущих исследований структуры проводились на беспозвоночных, чьи филаменты устроены совершенно иначе.
Используя образцы сердечной мышцы из лаборатории Кеннета С. Кэмпбелла, Ph.D., Датте удалось выделить и очистить толстые филаменты в условиях, соответствующих фазе расслабления сердечного цикла.