Сохранение РНКаз в состоянии готовности к действию

Понимание метаболизма РНК — ключ к изучению того, как РНК регулируют развитие и дифференцировку, и как их дисфункция приводит к болезням. Группа под руководством Хельге Гроссханса из Института биомедицинских исследований Фридриха Мишера (FMI) обнаружила новый эволюционно консервативный механизм, который сохраняет стабильность РНКаз и поддерживает их в состоянии готовности к процессингу и деградации РНК. Результаты опубликованы в Nature Structural & Molecular Biology.

РНКазы (рибонуклеазы) — ключевые ферменты метаболизма РНК, способные частично или полностью разрушать РНК, что приводит либо к созреванию РНК из предшественников, либо к её инактивации. Однако оставалось неясным, как контролируется их активность.

Исследователи из FMI выявили механизм, консервативный от круглого червя C. elegans до высших позвоночных, который сохраняет стабильность РНКаз в отсутствие субстрата. Они описали, как РНКаза образует комплекс с белком-партнёром, и как это образование комплекса предотвращает инактивацию РНКазы.

• Структура комплекса: Совместно с коллегами из отдела структур белков FMI была определена кристаллическая структура комплекса РНКазы XRN2 червя C. elegans и её партнёра PAXT-1. Ключевую роль в связывании играет аминокислота Tyr56 в N-конце PAXT-1. Мутация в этом тирозине приводит к распаду комплекса, а у червей вызывает те же симптомы, что и полное отсутствие PAXT-1.
• Эволюционная консервативность: Домен связывания XRN2 (XTBD) обнаружен и в белках позвоночных. Критический остаток Tyr56 высококонсервативен. Показано, что три вертебратных белка с XTBD также взаимодействуют с XRN2 in vitro, а человеческий белок с XTBD может "спасти" червей, лишённых PAXT-1.
• Функция стабилизации: Биохимические эксперименты показали, что PAXT-1 стабилизирует XRN2 и сохраняет его активность в отсутствие РНК.

Хельге Гроссханс: "Это нечто новое — мы привыкли думать, что ферментные комплексы изменяют активность ферментов на их субстратах. Здесь же мы видим, что PAXT-1 заботится о 'бездействующих' молекулах XRN2, предотвращая их денатурацию. Это обеспечивает постоянный пул активных РНКаз в клетке, готовых к действию".