Галерея человеческих РНК-полимераз
Группа Мюллера из EMBL с помощью современных технологий и методов получила самую детальную на сегодня структуру человеческой РНК-полимеразы I (Pol I). Это даёт фундаментальную информацию о клеточной функции для исследователей редких заболеваний и рака. Pol I связана с некоторыми нарушениями и онкологическими заболеваниями.
Результаты, опубликованные в Nature Structural and Molecular Biology, проливают свет на структуру и функцию человеческой Pol I в разных функциональных состояниях.
Это последняя глава в исследованиях этого фермента, начатых с изучения Pol I у дрожжей в 2013 году. Лишь недавно учёные перешли от изучения РНК Pol I у дрожжей к человеческому ферменту.
В сотрудничестве с Алейксом Лафитой, вычислительным биологом, ранее работавшим в Европейском институте биоинформатики EMBL (EMBL-EBI) в Хинкстоне (Великобритания), команда смогла выяснить, как человеческая версия фермента и некоторые его регуляторные кофакторы эволюционно отличаются.
«Когда я начала работать над этим проектом, мы даже не знали точно, из скольких субъединиц состоит человеческая Pol I», — сказала Агата Мисяшек, ведущий автор статьи.
У дрожжей Pol I состоит из 14 единиц, а у человека их всего 13. Оказалось, что у большинства видов РНК Pol I имеет только 13 субъединиц — за исключением дрожжей и некоторых других грибов — и это различие может быть важным.
«Таким образом, учёные долгое время изучали исключение, — сказал Матиас Гирбиг, один из соавторов статьи. — Интересно, что место, где эта субъединица "отсутствует", является важным сайтом взаимодействия. Контраст с более ранними работами поднимает важные вопросы, которые могут помочь понять регуляцию функции Pol I».
Человеческую РНК Pol I можно получить лишь в небольших количествах, что не позволяет использовать классические методы структурной биологии, такие как рентгеновская кристаллография. Однако с появлением крио-электронной микроскопии (крио-ЭМ) и редактирования генома CRISPR–Cas9 исследователи EMBL — вместе с другими в этой области — начали прогрессировать в понимании того, как выглядит Pol I и как она работает в человеческих клетках.
Результаты группы, наряду с их другой недавней работой по человеческой РНК-полимеразе III, завершают галерею человеческих РНК-полимераз. Это исследование даёт представление о механизмах, производящих разные типы РНК: от коротких рибосомных РНК и транспортных РНК (Pol III) до длинных рибосомных РНК (Pol I).
«И Pol I, и Pol III жизненно важны для функционирования клетки, но теперь мы видим некоторые различия в ключевых областях, где происходят мутации, — объяснила Мисяшек. — Так, например, при редком заболевании, таком как синдром Тричера Коллинза, поражены обе полимеразы, но Pol I, возможно, в большей степени. Следовательно, возникает вопрос, почему это происходит и что это значит для пациентов».