Новая 3D-структура РНК-полимеразы III может привести к новым методам лечения
Ученые создали трехмерную карту белкового комплекса, играющего фундаментальную роль в жизни. Его дисфункция связана с повышенной чувствительностью к вирусным инфекциям и нейродегенеративным заболеваниям.
Исследование раскрыло структуру комплекса в человеческих клетках с высочайшей детализацией и показало, как на нее влияют различные мутации. Эта работа станет «картой сокровищ» для будущих исследований и может привести к созданию новых целевых препаратов. Однако для понимания связи комплекса с раком требуется дополнительная работа.
Белковый комплекс, известный как РНК-полимераза III (Pol III), считывает ДНК для декодирования «домашних» генов и помогает создавать белки — основные строительные блоки клеток. Раковые клетки часто захватывают этот процесс для поддержания быстрого роста и деления.
Детальная картина белкового комплекса
Три года назад ученые из Института исследования рака в Лондоне раскрыли структуру Pol III в дрожжах. Теперь та же команда с коллегами из Германии представила трехмерную структуру человеческой версии комплекса, а также картировала структурные эффекты множества мутаций, связанных с нейродегенерацией и повышенной чувствительностью к вирусным инфекциям. Это может направить усилия по созданию лекарств, нацеленных на этот комплекс.
Исследование, финансируемое Wellcome и Cancer Research UK, опубликовано в Nature Communications.
Команда использовала две нобелевские методики: крио-электронную микроскопию (Cryo-EM), удостоенную премии по химии в 2017 году, и редактирование генов с помощью CRISPR, получившее Нобелевскую премию по химии в 2020 году.
Высокоточная структура высокого разрешения
Применив эти методы к человеческим клеткам in vitro, исследователи создали множество детальных изображений комплекса в здоровой форме и при различных мутациях. Сгруппировав их, они получили точную структуру высокого разрешения работающего или поврежденного белкового механизма.
Ученые полагают, что раковые клетки используют Pol III для обеспечения себя строительными блоками белков, необходимыми для быстрого роста и деления. При этом мутации в Pol III также могут приводить к нейродегенеративным заболеваниям у людей. Теперь можно исследовать, является ли этот комплекс перспективной терапевтической мишенью при раке.
Визуализировав 3D-структуру человеческой Pol III в деталях, исследователи смогли точно картировать более 85% известных генетических мутаций, связанных с ней. Это позволило сузить области, где происходят эти мутации, и понять их эффект на молекулярном уровне.
Например, мутации, влияющие на развитие центральной нервной системы, имеют тенденцию группироваться в определенных «горячих точках», часто между одними и теми же субъединицами комплекса.
Может помочь в разработке новых лекарств
Результаты дают информацию о потенциальном влиянии мутаций на связывание возможных препаратов. Поскольку лекарства работают, связываясь с белковыми мишенями, новая структурная информация может в конечном итоге использоваться как 3D-карта для помощи в дизайне новых лекарств.
Исследование подтверждает общее сходство между человеческой версией Pol III и ее дрожжевым аналогом, но также выявляет ранее неизвестные структурные различия, имеющие функциональное значение.
Профессор Алессандро Ваннини, руководитель исследования: «Pol III — фундаментальный для жизни комплекс... Мы считаем, что он может играть роль в развитии рака. Наши результаты предоставляют яркую, чрезвычайно детальную трехмерную карту Pol III... Мы надеемся, что наша работа станет 3D-картой сокровищ для будущего открытия новых методов лечения».
Доктор Юэн Рэмзи, первый автор: «Мы использовали революционные методики — крио-ЭМ и CRISPR. Это позволило нам впервые создать и визуализировать человеческую структуру чрезвычайно важного комплекса Pol III».
Профессор Пол Уоркман, глава Института: «Это исследование — фантастический пример важности фундаментальной науки. Понимание внутренней работы клеток — это основа для определения того, что идет не так при раке, нейродегенерации и других болезнях, прокладывающая путь к потенциально новым методам лечения».