Новый инструмент нацелен на необычные структуры РНК для потенциального терапевтического применения
Рибонуклеиновые кислоты (РНК), которые декодируют генетический код, хранящийся в ДНК, и производят белки, сворачиваются в разнообразные структуры, управляя фундаментальными биологическими процессами у всех форм жизни, включая человека. Нацеливание на связанные с болезнями структуры РНК с помощью лекарственных низкомолекулярных соединений долгое время было золотым стандартом в разработке РНК-таргетных препаратов. Недавно исследовательская группа Городского университета Гонконга (CityU) разработала новый тип инструмента для таргетинга структур РНК, способный специфически распознавать необычные четырехцепочечные структуры РНК, связанные с такими заболеваниями, как рак и неврологические расстройства. Результаты могут помочь в создании новых терапевтических инструментов.
Исследование возглавил доктор Квок Чун-кит, доцент кафедры химии и Государственной ключевой лаборатории загрязнения морской среды CityU. Оно было опубликовано в Nature Protocols под названием "Разработка L-РНК аптамеров, нацеленных на РНК G-квадруплексы (rG4), с помощью rG4-SELEX".
РНК G-квадруплексы: связь с раком и неврологическими расстройствами
"Мы первая группа в мире, разработавшая 'L-РНК аптамеры, нацеленные на rG4' — новый тип инструмента, способного таргетировать РНК G-квадруплекс (rG4). Наши данные показывают, что эти новые L-РНК аптамеры обладают исключительной аффинностью связывания и селективностью к мишеням rG4 и часто превосходят существующие передовые низкомолекулярные лиганды, нацеленные на rG4", — заявил доктор Квок.
rG4 — это особая структура, образуемая последовательностями РНК, которые встречаются у людей, растений, бактерий и вирусов. Отдельные кандидаты в rG4 играют важную функциональную и регуляторную роль в клетках. Недавние исследования также связали rG4 с такими заболеваниями, как рак, неврологические расстройства и вирусный патогенез.
Основной подход к таргетингу функциональных rG4 долгое время основывался на низкомолекулярных лигандах. "Однако большинство разработанных лигандов rG4 не могут различать rG4 со схожей структурой, что создает серьезную проблему для достижения селективного таргетинга конкретных rG4", — пояснил доктор Квок.
Таргетинг rG4 с помощью новых L-РНК аптамеров
Чтобы преодолеть эту проблему, команда доктора Квока разработала "таргетинг rG4 на основе L-РНК аптамеров". Аптамеры — это короткие одноцепочечные молекулы ДНК или РНК, которые сворачиваются в определенные структуры и связываются со специфическими мишенями.
Команда потратила почти два года на создание платформы для селекции аптамеров под названием "rG4-SELEX" для разработки различных L-РНК аптамеров, нацеленных на нужный rG4.
В эксперименте команда обнаружила, что L-РНК аптамер под названием "L-Apt.3-7" прочно связывался с намеченной мишенью rG4 и не путал ее с другими похожими структурами rG4. Это показало, что селективный таргетинг rG4 может быть достигнут с помощью L-РНК аптамера.
Команда также продемонстрировала, что L-РНК аптамеры можно использовать для вмешательства во взаимодействия rG4-белок, чтобы остановить их биохимические и клеточные функции, что потенциально можно использовать в терапевтических целях. Их результаты показали, что эффективность L-РНК аптамеров в таком вмешательстве как минимум равна, если не превосходит, эффективность передовых лигандов, нацеленных на rG4.
Неизведанная территория с безграничным потенциалом
"В этом исследовании мы представили первую универсальную основу для надежной разработки L-РНК аптамеров для таргетинга биологически и терапевтически значимых структур rG4 и взаимодействий rG4-белок. Наши выводы предлагают новую стратегию таргетинга для потенциального лечения болезней в будущем", — объяснил доктор Квок.
Доктор Квок и его команда в настоящее время проводят исследования по применению L-РНК аптамеров, нацеленных на rG4, для таргетинга ряда связанных с болезнями структур rG4 и взаимодействий rG4-белок в кодирующих и некодирующих РНК человека.
Доктор Квок ожидает, что дальнейшее усовершенствование этой платформы селекции аптамеров позволит разрабатывать разнообразные L-аптамеры, нацеленные на структуры РНК, высокопроизводительным способом, что потенциально можно будет применять для борьбы с болезнями человека, такими как COVID-19.