Настраиваемый ДНК-"щит" контролирует время и скорость производства белков из mRNA in vivo

mRNA, широко известная по вакцине от COVID-19, — это не "лекарство", а технология доставки в организм инструкции для производства функциональных белков. Её применение расширяется на лечение рака и генетических болезней, но mRNA-терапии вызывают серьёзные побочные эффекты (тромбоэмболия лёгочной артерии, инсульт, тромбоз, аутоиммунные заболевания) из-за чрезмерного одномоментного производства белков сразу после введения. Необходима технология контроля этого эндогенного белкового производства.

Новая стратегия контролируемого производства белка

Исследовательская группа профессора Ён Вун Джуна предложила стратегию, позволяющую контролировать время начала и скорость производства белков из mRNA. Метод позволяет настраивать скорость производства белка в зависимости от состояния пациента для более безопасного лечения.

Технология может стать важным поворотом в mRNA-терапии следующего поколения, снижая побочные эффекты и позволяя применять её в областях, требующих точной регуляции белка (инсульт, рак, иммунные заболевания). Исследование опубликовано в Angewandte Chemie International Edition.

Принцип работы метода

Для производства белка клеточная машинерия (рибосомы и факторы инициации) должна присоединиться к mRNA. Команда сфокусировалась на том, что даже небольшая задержка этого процесса предотвращает резкий всплеск производства белка.

Был разработан простой метод: к mRNA присоединяются специально слегка повреждённые фрагменты ДНК. Эти фрагменты действуют как "щит", мешая белковой машинерии сразу присоединиться к mRNA и мягко замедляя начало производства белка.

Используемая повреждённая ДНК — безопасный биоматериал, естественным образом перерабатываемый в организме, и очень дешёвый. Её нужно только смешать с mRNA прямо перед инъекцией, что подходит для клинического применения.

Преимущества и перспективы применения

Со временем естественные репаративные ферменты организма частично разрушают повреждённую ДНК, и структура, присоединённая к mRNA, высвобождается, плавно возвращая скорость производства белка к нормальному режиму. Это значительно снижает риск взрывного одномоментного производства белков.

Команда подтвердила, что, регулируя длину и степень повреждения ДНК, можно точно задавать, когда и как медленно начнётся производство белка. Также обнаружено, что даже при одновременном введении нескольких типов mRNA белки могут производиться последовательно в нужном порядке. Это может изменить подходы, требующие множественных раздельных инъекций для комплексного лечения.

Профессор Ён Вун Джун заявил: "Биологические явления — это в конечном счёте химия, поэтому мы смогли точно контролировать процесс производства белка химическим подходом. Эта технология не только повышает безопасность mRNA-терапии, но и закладывает основу для её расширения на прецизионное лечение различных заболеваний, таких как рак и генетические расстройства".