Два ключевых гена контролируют развитие первичной реснички в клетках

Первичная ресничка — это микроскопический вырост на поверхности большинства клеток человека, играющий критическую роль в обработке сигналов, например, от белков семейства Hedgehog во время эмбрионального развития. Дефекты в первичных ресничках приводят к цилиопатиям, затрагивающим 1 из 2000 человек в мире, но молекулярные сигналы, запускающие их образование, оставались неизвестны.

Новое исследование учёных из Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), опубликованное в Science, показывает, что два фактора транскрипции, SP5 и SP8, действуют как переключатель для инициации формирования реснички.

Методология: Поиск генетического переключателя

Учёные использовали single-cell RNA sequencing (scRNAseq), чтобы сравнить экспрессию генов в клетках эмбриона мыши (имеющих реснички) и клетках внеэмбрионального желточного мешка (без ресничек). Было выявлено более 100 генов, активных в клетках с ресничками.

С помощью метода Assay for Transposase-Accessible Chromatin with sequencing (ATAC-seq) исследователи определили, какие из этих генов являются факторами транскрипции. Анализ указал на два гена — Sp5 и Sp8, которые были активны только в клетках с первичной ресничкой.

Ключевой результат: SP8 как триггер образования

Эксперименты подтвердили роль этих генов:

• "Выключение" (нокаут) Sp5 и Sp8 в клетках с ресничками предотвращало их образование.
• "Включение" (оверэкспрессия) гена Sp8 в клетках, лишённых ресничек, было достаточно для инициации их формирования.

"Если добавить SP8 во внеэмбриональные клетки, многие из них теперь образуют реснички. Никто раньше такого результата не видел", — говорит Александра Джойнер, Ph.D.

Учёные пришли к выводу, что белки SP5 и SP8 находятся на вершине регуляторной иерархии, запуская всю программу построения первичной реснички.

Значение и перспективы

Это открытие имеет прямое значение для понимания и потенциального лечения цилиопатий. Иньвэнь Лян, Ph.D., ведущий автор, отмечает, что её долгосрочная цель — использовать эти фундаментальные знания для клинических исследований, направленных на помощь пациентам.