Понимание репарации ДНК: как «переключатель-скручивание» и белок SUMO4 могут улучшить терапию рака

Исследователи из Бирмингемского университета получили ответы, детально объясняющие два конкретных процесса репарации ДНК, которые долгое время оставались неясными.

Публикация двух статей демонстрирует, как работа лабораторий из Департамента онкологии и геномных наук и Школы биологических наук Бирмингемского университета позволила продвинуться в понимании того, как процесс репарации правильно организован.

Важность понимания репарации ДНК

Наши клетки защищают свою ДНК, постоянно отслеживая и устраняя любые повреждения. При повреждении ДНК внутри клетки активируются внутренние сигналы, которые определяют место повреждения и рекрутируют специализированные белки — «машины» репарации ДНК — для устранения разрыва. Этот процесс должен быть строго регулируемым, чтобы обеспечить прибытие правильных белков в нужном количестве и в правильной последовательности.

Многие химиотерапевтические методы лечения рака работают, повреждая ДНК, чтобы остановить репликацию и последующий неконтролируемый рост опухолей. Улучшение понимания сложных процессов репарации ДНК, таких как знание того, какие белки задействованы и их конкретные роли и функции, потенциально может привести к усовершенствованию будущих методов лечения рака, делая их более эффективными для остановки роста опухоли.

Джо Моррис, профессор молекулярной генетики, онкологии и геномных наук Бирмингемского университета, сказала: «Эти открытия помогают нам понять, как наши клетки работают над правильным восстановлением поврежденной ДНК. Поскольку многие химиотерапевтические препараты работают, повреждая ДНК, открытия предоставляют информацию о новых способах усиления противораковой терапии и разработки новых методов».

Переключатель сигнала репарации

Первое исследование, опубликованное в Nature Communications, выявляет «переключатель-скручивание», который помогает выключить ранние сигналы репарации, изменяя форму белков. Без этого переключателя сигналы репарации остаются активными слишком долго, нарушая правильную последовательность прибытия и ухода «машины» репарации к месту разрыва, в результате чего репарация ДНК блокируется.

Открытие переключателя-скручивания решает давний вопрос о том, как выключается белок репарации ДНК RNF168, который имеет тенденцию вызывать неконтролируемую передачу сигналов. В статье описывается четырехэтапный процесс удаления RNF168 из хроматина, предотвращающий чрезмерные сигналы повреждения ДНК, и демонстрируется, что без этих шагов клетки становятся гиперчувствительными к радиации.

Предотвращение перегрузки сигнала репарации

Второе исследование, опубликованное в Molecular Cell, показало, что компонент SUMO4, ранее считавшийся имеющим очень мало функций в клетках, играет решающую роль в предотвращении перегрузки сигнала повреждения ДНК.

Без SUMO4 наблюдается избыток одного типа сигнализации, который нарушает другие сигналы и препятствует достижению некоторыми репарационными белками места повреждения. В результате репарация ДНК терпит неудачу. Значимость этого исследования заключается в том, что оно ставит под сомнение более ранние предположения о важности белка SUMO4.