Эволюция растительных ферментов — ключ к созданию лекарств

Морфин, кодеин, противораковый винбластин, ноотроп салидрозид и многие другие лекарства объединяет одно: все они синтезируются в растениях с участием одного семейства ферментов — ароматических аминокислотных декарбоксилаз (AAAD). Растения, неспособные активно реагировать на среду, эволюционно научились производить тысячи химических соединений для защиты от вредителей, привлечения опылителей и адаптации. Многие из этих молекул оказались ценными для медицины, и необычно, что одно ферментное семейство отвечает за такое разнообразие биологически активных веществ. Исследование учёных из Института Уайтхеда (Jing-Ke Weng и Michael Torrens-Spence) раскрывает механизмы, лежащие в основе этой продуктивности AAAD.

Как растения создают лекарства

Синтез полезных молекул в растениях происходит в биохимических pathways — цепочках ферментов, где каждый "рабочий" последовательно модифицирует молекулу-предшественник. AAAD-ферменты играют роль "привратников": они работают в начале многих цепочек, превращая широко распространённые аминокислоты в уникальные соединения, которые затем используются в специализированных путях. Когда в результате эволюции AAAD приобретает новую функцию, это может запустить формирование целого нового пути биосинтеза — так возникает разнообразие лекарственных молекул.

Эволюционный успех одного семейства

Семейство AAAD эволюционировало из одного предкового фермента за относительно короткое время. Ключевой механизм — дупликация гена: одна копия сохраняет исходную функцию, а другая, свободная от эволюционного давления, может мутировать и приобрести новую полезную активность. Этот процесс повторялся многократно, породив множество почти идентичных по структуре, но функционально различных ферментов.

В работе, опубликованной в PNAS 5 мая, исследователи:

  1. Определили кристаллическую структуру четырёх различных AAAD-ферментов, чтобы понять, как их трёхмерная форма определяет специфичность.
  2. С помощью генетики и биохимии выявили, как небольшие генетические вариации приводят к кардинальным изменениям в работе фермента.
  3. Объяснили, как подсемейство ароматических ацетальдегидсинтаз (AAS), произошедшее от AAAD, приобрело совершенно иную функцию, оставаясь структурно схожим.

Инженерный подход к биосинтезу

Обладая глубоким пониманием структуры и функций AAAD, учёные применили эти знания для конструирования нового биосинтетического пути. Они создали искусственную цепочку ферментов из разных видов растений, которая производит (S)-норкоклаурин — предшественник морфина и других опиоидных анальгетиков — за меньшее количество шагов, чем в природе.

"Часто мы просто копируем природный путь из растения в дрожжи для масштабирования. Здесь же мы применяем инженерные принципы к биологии, чтобы создавать новое", — поясняет Torrens-Spence.

Это доказательство концепции открывает путь к более эффективному и контролируемому производству растительных лекарств с помощью синтетической биологии.