Механизм, связанный с возникновением различных генетических заболеваний, раскрыт
Исследователи из Департамента биохимии и молекулярной биологии Автономного университета Барселоны (UAB) раскрыли процесс, посредством которого белки, склонные вызывать конформационные заболевания (боковой амиотрофический склероз, семейная амилоидная полинейропатия, семейная амилоидная кардиомиопатия и др.), в итоге приводят к их развитию.
Учёные проанализировали 3D-структуру этих белков и изучили, почему они становятся токсичными, несмотря на правильную укладку (фолдинг), которая указывает на их корректную функцию. Ответ кроется в разделении белков, которые в нормальных условиях находятся в группах по два или более. Это разделение вызвано генетической мутацией в их составе. Исследователи полагают, что это открытие, недавно опубликованное в журнале PLoS Computational Biology, может быть причиной и других заболеваний неизвестного происхождения.
Белки иногда страдают от генетических мутаций, которые могут вызывать изменения в их составе, препятствуя выполнению их функций. Во многих случаях это приводит к образованию токсичных макромолекулярных агрегатов — амилоидных фибрилл, — которые блокируют систему контроля качества белков в организме и в конечном итоге провоцируют гибель клеток.
Агрегация и неправильная укладка белков могут быть связаны с происхождением многих конформационных заболеваний, которые могут быть как генетическими, так и спонтанными. Белки, вовлечённые в процесс, могут иметь неструктурированную или линейную развёрнутую форму (как при болезни Альцгеймера, Паркинсона или диабете 2 типа) или быть глобулярными, демонстрируя свёрнутую 3D-структуру. Для первых процесс разворачивания хорошо изучен. Глобулярные белки связаны с печёночными, сердечными, почечными и неврологическими расстройствами, однако до сих пор не было известно, как им удаётся агрегировать, будучи правильно свёрнутыми в организме.
С помощью вычислительного анализа исследователи UAB Сальвадор Вентура и Вирхиния Кастильо обнаружили, что в условиях отсутствия болезни глобулярные белки, связанные с конформационными заболеваниями, находятся в парах или сложных субъединицах с другими белками. При этом один белок покрывает склонный к агрегации регион другого, предотвращая начало этого процесса. Эти регионы остаются скрытыми внутри структуры и безвредны для организма, пока два белка соединены вместе.
Исследователи выяснили, что генетические мутации в сайтах взаимодействия белковой пары препятствуют их ассоциации, оставляя склонные к агрегации регионы открытыми и способствуя образованию токсичных агрегатов. Это объясняет, почему из двух людей с одинаковыми глобулярными белками и одинаковыми рискованными регионами болезнь разовьётся только у того, кто имеет генетическую мутацию.
Полученные выводы позволяют рассматривать диссоциацию как общий механизм, который затрагивает не только глобулярные белки с чётко определённой структурой, но и другие, ещё не охарактеризованные белки, которые могут быть причиной заболеваний неизвестного происхождения.
В качестве возможных стратегий предотвращения диссоциации белков авторы предлагают:
- Введение генетических мутаций в белки для усиления их ассоциации.
- Разработку специфических молекул для блокировки рискованных регионов уже диссоциированных белков.
Результаты исследования UAB совпадают с данными, полученными исследователями Кембриджского университета и опубликованными в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
В будущем исследователи UAB планируют расширить свой вычислительный анализ на весь набор человеческих белков с определённой 3D-структурой. Цель — обнаружить белки, ответственные за различные генетические заболевания неизвестного происхождения, и предложить новые терапевтические мишени для этих расстройств.
Источник: Universitat Autonoma de Barcelona