Учёные определили биосинтетический путь химиотерапевтического препарата из тиса
Исследователи из Института молекулярной физиологии растений Общества Макса Планка расшифровали биосинтетический путь паклитаксела в растениях тиса — химиотерапевтического препарата для лечения рака. Это открытие может облегчить производство этой крайне сложной молекулы, которое в настоящее время требует огромных усилий и затрат.
Частью современной терапии рака является использование токсичных химических веществ — химиотерапевтиков. Успешный препарат паклитаксел (бренд Taxol) — это природное средство, получаемое из тисовых деревьев.
Для получения 2-граммовой дозы для лечения одного пациента необходимо переработать 10 000 кг хвои тиса, поэтому крайне необходимы другие методы производства, чтобы сделать препарат более доступным. Искусственный синтез паклитаксела в лаборатории возможен, но из-за его сложной химической структуры требует множества этапов и ещё дороже.
Растение использует ферменты для создания сложной молекулы
Растение тиса производит это сложное соединение с помощью ферментов — инструментов, облегчающих длинную цепь химических реакций, ведущих к конечной молекуле паклитаксела. Растение производит лишь ничтожные его количества.
Чтобы ускорить производство, можно скопировать генетический код этих ферментов и перенести его в другой организм (например, бактерию или легко выращиваемое растение), из которого препарат будет легче извлечь. Однако для этого необходимо знать все ферменты и их генетический код. Многие ферменты и промежуточные продукты в биосинтезе паклитаксела были неизвестны.
Найденные недостающие звенья цепи
Юйцзюнь Чжан и коллеги смогли идентифицировать все недостающие этапы, необходимые для производства паклитаксела в растениях. Они проанализировали данные 12 экспериментов, включавших десятки тысяч генов тиса, чтобы найти последовательности ферментов, производимых в количествах, схожих с уже известными ферментами пути синтеза паклитаксела.
С помощью сложного химического анализа и молекулярно-биологических инструментов им удалось воспроизвести весь биосинтетический путь из тиса и скопировать все ферменты в родственнике табака — Nicotiana benthamiana. Эти трансгенные растения действительно производили количества паклитаксела, сравнимые с тисом. Попытки скопировать путь в бактерии не увенчались успехом — некоторые ферменты в бактериальных клетках не работали.
«Возможно, это связано с локализацией ферментов внутри растительных клеток. В растениях большинство ферментов, участвующих в биосинтезе паклитаксела, закреплены на определённой мембране. Таким образом, они находятся близко друг к другу, потенциально образуя транспортную цепь, в которой каждый фермент принимает продукт от предыдущего и немного модифицирует его, пока в конце не высвобождается конечный паклитаксел. Поскольку у бактерий мембраны отличаются от растительных, ферменты могут просто не находить друг друга», — говорит ведущий автор исследования Юйцзюнь Чжан.
Тот факт, что теперь раскрыт весь биосинтетический путь одного из самых успешных химиотерапевтических препаратов в мире, открывает потенциал для поиска способов ускорения его производства.
«Открытие полного пути биосинтеза паклитаксела открывает двери для прикладных исследований по оптимизации его производства. Вполне вероятно, что удастся адаптировать процесс для работы и в бактериях, что позволит наладить крупномасштабное производство. До тех пор созданные нами линии Nicotiana benthamiana можно использовать для оптимизации системы и увеличения выхода существующих производственных линий, использующих культуры растительных тканей», — считает глава исследовательской группы Алисдейр Ферни.