Новое понимание того, как птичий грипп преодолевает видовой барьер

Вспышки птичьего гриппа (вируса гриппа A птичьего происхождения) у млекопитающих, включая человека, представляют серьёзную угрозу общественному здоровью. Группа Кусака в EMBL Гренобль изучает процесс репликации вирусов гриппа. Их новое исследование проливает свет на мутации, которые вирус птичьего гриппа может приобрести для репликации в клетках млекопитающих.

Случайное заражение диких и домашних млекопитающих становится всё более частым. Особую озабоченность вызывает недавнее заражение молочных коров в США штаммом птичьего гриппа H5N1, что грозит его эндемичностью у крупного рогатого скота и может облегчить адаптацию к человеку.

Ключевая роль полимеразы и белка ANP32

В центре этого процесса находится полимераза — фермент, управляющий репликацией вируса в клетках хозяина. Для репликации необходимы две вирусные полимеразы и белок клетки-хозяина — ANP32. Вместе они формируют репликационный комплекс.

ANP32 действует как "шаперон", стабилизируя определённые клеточные белки благодаря своей длинной кислой "хвостовой" части. В 2015 году было обнаружено, что ANP32 критически важен для репликации вируса гриппа.

Результаты нового исследования

Исследование, опубликованное в Nature Communications, показывает, что ANP32 действует как мост между двумя вирусными полимеразами — репликазой (создаёт копии вирусной РНК) и энкапсидазой (упаковывает копию в защитную оболочку с помощью ANP32).

Кислый "хвост" ANP32 стабилизирует репликационный комплекс. При этом "хвост" ANP32 различается у птиц и млекопитающих, что объясняет, почему вирус птичьего гриппа плохо реплицируется у млекопитающих.

"Ключевое различие между птичьим и человеческим ANP32 — это 33-аминокислотная вставка в птичьем "хвосте", и полимеразе приходится адаптироваться к этому различию", — пояснил Бенуа Арраген, первый автор публикации. "Чтобы птичья полимераза реплицировалась в человеческих клетках, она должна приобрести определённые мутации, чтобы использовать человеческий ANP32".

Учёные получили структуру репликазной и энкапсидазной конформаций птичьей полимеразы, адаптированной к человеку (штамм H7N9), во взаимодействии с человеческим ANP32. Эта структура показывает, какие аминокислоты важны для формирования репликационного комплекса и какие мутации могут позволить птичьей полимеразе адаптироваться к клеткам млекопитающих.

Значение и перспективы

Эти новые данные можно использовать для изучения мутаций полимеразы у других штаммов птичьего гриппа, например, H5N1.

"Угрозу новой пандемии, вызванной высокопатогенными, адаптированными к человеку штаммами птичьего гриппа с высокой летальностью, необходимо воспринимать серьёзно", — сказал Стивен Кусак, руководитель исследования. "Знание этой структуры позволяет нам интерпретировать мутации в полевых штаммах и оценивать, находится ли штамм на пути адаптации для заражения млекопитающих и передачи между ними".

Результаты также полезны для долгосрочной перспективы разработки противогриппозных препаратов, нацеленных на репликационный комплекс, — таких лекарств пока не существует. Следующая цель группы — понять, как репликационный комплекс работает динамически.