Различение сильных и слабых продуцентов антибиотиков
В геномах бактерий Streptomyces — тех самых, что дали первые бактериальные антибиотики для лечения туберкулеза в 1940-х годах, — скрыт неиспользованный кладезь желаемых лекарственных молекул.
Однако их выделение остается сложной задачей. Биологи из Вашингтонского университета в Сент-Луисе используют сравнительную метабологеномику, чтобы выяснить, что может «заглушать» Streptomyces и препятствовать выработке полезных соединений, закодированных в их генах.
«Мы изучили генетические различия в геномах Streptomyces, одновременно анализируя выход антибиотиков», — сказал Джошуа Блоджетт, доцент биологии, автор исследования, опубликованного в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). «Эта работа демонстрирует, что сравнительная метабологеномика — мощный подход для выявления особенностей, отличающих сильных продуцентов антибиотиков от слабых».
Команда Блоджетта, включая недавнего выпускника PhD Юньци Ци и научного сотрудника Кешава Непала, сравнила группу штаммов Streptomyces, продуцирующих антибиотики, с непродуцирующими или слабо продуцирующими штаммами, чтобы выявить геномные различия, влияющие на производство лекарств.
Исследователи обнаружили несколько ключевых различий между штаммами. В частности, хорошие продуценты антибиотиков полициклических тетраматных макролактамов (PTM), по-видимому, получали пользу от продукции гризеородина, чего ученые не ожидали и изначально пытались устранить.
Но важна и горстка нуклеотидов. Метабологеномика показала, что наличие или отсутствие двух-трех нуклеотидов — букв, составляющих генетическое сообщение, — может регулировать «переключатели», управляющие выработкой PTM-антибиотиков. Подобный тонкий контроль ранее обнаруживали у некоторых болезнетворных бактерий, но в основном упускали из виду у бактерий, производящих лекарства.
«Наша работа подчеркивает проблему «молчащих» генетических кластеров и необходимость их изучения для открытия лекарств следующего поколения, — сказал Блоджетт. — Сравнительная метабологеномика — это стратегия, которую можно широко применять, и мы надеемся, что другие смогут использовать ее для изучения своих штаммов и путей синтеза лекарств».