Мощный инструмент скрининга обнаружил новые роли некоторых препаратов в регуляции сна и бодрствования

Новая надежная методика скрининга влияния препаратов на поведение рыб данио-рерио позволила ученым Гарвардского университета выявить неожиданные соединения и сигнальные пути, которые могут управлять сном и бодрствованием у людей.

Среди наиболее интригующих результатов, описанных на этой неделе в журнале Science, — то, что различные противовоспалительные агенты иммунной системы, давно известные своей способностью вызывать сон во время инфекции, могут также формировать нормальные циклы сна/бодрствования.

Исследование выявило несколько соединений с неожиданным влиянием на сон и бодрствование у рыб данио-рерио. Оно также предполагает, что, несмотря на эволюционный разрыв, рыбы данио-рерио и млекопитающие могут быть поразительно схожи в нейрохимии, лежащей в основе их циклов отдыха/бодрствования. Это означает, что те же соединения могут оказаться эффективными и для людей.

"Многие современные усилия по поиску лекарств полагаются на скрининг, проводимый вне организма", — говорит профессор молекулярной и клеточной биологии Гарварда Александр Ф. Шиер. — "Хотя такие скрининги могут быть успешными, они не могут воссоздать сложную нейробиологию целых организмов. Эти ограничения особенно остры для препаратов, изменяющих поведение, поскольку активность мозга нельзя смоделировать в чашке Петри или пробирке".

Вместе с постдоками Джейсоном Риелем и Дэвидом Проубером, Шиер и другие сотрудники использовали свою автоматизированную методику скрининга для мониторинга сна и бодрствования рыб данио-рерио в течение двух дней после введения около 5600 соединений, создав более 60 000 различных поведенческих профилей. Применив алгоритмы кластеризации для организации этих молекул, исследователи идентифицировали 463 кандидатных препарата, значительно изменявших отдых и бодрствование, многие из которых ранее не были известны такими эффектами.

"Например, мы обнаружили, что разнообразный набор противовоспалительных соединений увеличивал бодрствование днем, с гораздо меньшим эффектом ночью", — говорит Шиер. — "Хотя давно известно, что эти соединения способствуют сну во время инфекции, это указание на то, что молекулы, регулирующие иммунную систему, могут также играть роль в установлении нормального уровня дневной активности".

Противовоспалительные агенты, влияющие на циклы сна/бодрствования, включали цитокины, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs) и иммунодепрессант циклоспорин. Шиер и коллеги также обнаружили ингибиторы кальциевых каналов, которые увеличивали отдых с минимальным влиянием на поведение при бодрствовании, и класс блокаторов калиевых каналов, содержащихся в широком спектре препаратов — включая противомалярийные, антипсихотики и антигистаминные средства, — которые избирательно увеличивали бодрствование ночью, не влияя на общий отдых.

"Поведенческое профилирование раскрывает тонкие взаимосвязи между препаратами и их мишенями", — говорит Шиер. — "Оно может характеризовать большие классы соединений и выявлять различия в эффективности, потенциальные побочные эффекты и комбинаторные свойства, которые иначе могли бы остаться незамеченными".

Шиер и его коллеги планируют расширить свой скрининг на рыбах данио-рерио, включив в него множество других неохарактеризованных соединений, и анализировать поведение, которое у людей ассоциировано с психическими расстройствами.