Как остановить «почкование» вирусов

Семейство парамиксовирусов, включающее вирусы кори, Нипах, эпидемического паротита (свинки), болезни Ньюкасла и чумы плотоядных, обладает потенциалом для возникновения разрушительной пандемии.

«Заразность кори не имеет аналогов среди известных вирусов. Если один больной корью человек кашляет в комнате со 100 невакцинированными людьми, заразится около 90 из них», — говорит Майкл Норрис, доктор философии. «Вирус Нипах не так заразен, но невероятно летален: от 40% до 90% инфекций приводят к смерти».

Международная команда исследователей впервые описала ключевую стадию жизненного цикла вирусов кори и Нипах. Их исследование, опубликованное на обложке журнала Science Advances, показывает, как будущие терапии могут остановить эти вирусы.

«Эта работа разгадывает давнюю тайну: как вирусы собирают себя», — говорит профессор LJI Эрика Оллманн Сафайр, доктор философии, соавтор исследования.

Сборка парамиксовируса

Исследователи использовали методы визуализации, включая рентгеновскую кристаллографию и электронную микроскопию, чтобы запечатлеть процесс вирусной сборки.

Во время сборки ключевые белки и генетический материал направляются к определенным участкам мембраны инфицированной клетки-хозяина. Специальные вирусные белки, называемые «матриксными» (matrix), объединяются, образуя решетку на внутренней стороне клеточной мембраны. Они являются движущей силой процесса сборки.

По мере продолжения сборки решетка матриксных белков начинает выталкивать мембрану наружу, образуя «почку», и рекрутирует другие вирусные белки. Когда в почке собираются все необходимые компоненты, она отделяется от родительской клетки, формируя новый вирион.

Визуализация вирусной сборки

Ученые исследовали сборку вирусов кори и Нипах. Их анализ показал, как два матриксных белка соединяются, образуя «димерную» структуру. Остановка этого взаимодействия блокирует вирусную сборку.

Команда обнаружила, что матриксные белки специфически связываются с липидной молекулой в мембране клетки-хозяина, называемой PI(4,5)P₂. Это взаимодействие закрепляет матриксные белки на поверхности мембраны и создает точки сборки вируса.

Исследователи сделали большое структурное открытие: матриксные белки вируса Нипах меняют свою структуру, чтобы открыть липид-связывающий карман для PI(4,5)P₂. Этот карман не существует до связывания с мембраной. Его открытие выявило новую мишень для разработки ингибиторов процесса сборки.

PI(4,5)P₂ также оказался тем секретным компонентом, который заставляет димеры матриксных белков связываться друг с другом, формируя решетку. Изменение структуры матриксного белка также изгибает клеточную мембрану, запуская процесс «почкования» нового вируса.

Разработка широкой терапии

Корь остается основной причиной смертности в мире. В Индии и Бангладеш ежегодно происходят вспышки Нипах. Широкая терапия против парамиксовирусов также могла бы защитить домашний скот и обеспечить продовольственную безопасность.

Новое исследование показывает потенциал терапии, нацеленной на вирусную сборку у нескольких вирусов. Несмотря на различия в геномах, матриксные белки вирусов кори и Нипах выглядят почти идентично.

«Поскольку структуры этих матриксных белков высококонсервативны, мы могли бы нацелиться на один вирус и получить ингибитор, работающий против всех остальных вирусов этого семейства», — говорит Норрис.

Благодаря финансированию от LJI's Tullie and Rickey Families SPARK Award, Норрис смог сузить список из более чем 7.4 миллионов кандидатов в препараты примерно до 100 для дальнейшего тестирования.

Следующие шаги — лучше понять молекулярные взаимодействия в решетке матрикса и то, как матриксные белки рекрутируют и взаимодействуют с другими вирусными белками во время сборки.

«Мы планируем использовать эту работу для разработки ингибиторов вирусной сборки широкого спектра действия», — говорит Норрис.