Исследователи определили ключевые этапы развития почек

Исследование, опубликованное в журнале Developmental Cell 17 июня 2020 года, показало, как формируются ключевые структуры в почках — дистальные извитые канальцы (ДИК). Это открытие может иметь важное значение для лечения почечного фиброза (рубцевания), характерного для хронической болезни почек (ХБП).

Исследование Александра Г. Марнероса из Массачусетской больницы общего профиля началось с изучения редкого кожного заболевания — синдрома Scalp-Ear-Nipple (SEN). Было установлено, что этот синдром вызван мутацией в гене KCTD1.

  • У мышей, лишённых гена KCTD1, развивался тяжёлый почечный фиброз и почечная недостаточность.
  • У пациентов с синдромом SEN и мутациями KCTD1 также развивалась ХБП с фиброзом.

Это указало на важную роль гена KCTD1 в почках.

Ключевые этапы формирования дистальных канальцев:

  1. Формирование ранних ДИК: Белок-транскрипционный фактор AP-2 beta запускает образование ранних ДИК из клеток-предшественников в развивающейся почке. Без AP-2 beta ДИК не формируются.
  2. Созревание ДИК: После образования ранних ДИК фактор AP-2 beta индуцирует экспрессию гена KCTD1. Белок KCTD1 запускает второй этап дифференцировки, позволяющий ДИК созреть и стать полностью функциональными.

Функция и последствия нарушений:

  • Зрелые ДИК играют ключевую роль в реабсорбции соли из мочи, предотвращая чрезмерное мочеобразование.
  • Инактивация KCTD1 у мышей блокировала созревание ДИК, что приводило к нарушению реабсорбции соли и избыточному выделению мочи. KCTD1 также необходим для поддержания функции ДИК во взрослом возрасте.

Механизм развития фиброза:

  • У взрослых мышей без гена KCTD1 в почках наблюдалась повышенная активация белка бета-катенина.
  • Бета-катенин критически важен для правильного развития почек, но в норме подавлен во взрослом органе.
  • Эта аномальная реактивация бета-катенина способствовала развитию почечного фиброза и образованию кист с возрастом.
  • Генетическое подавление реактивации бета-катенина во взрослой почке ингибировало фиброз и ухудшение функции почек у мышей без KCTD1.

Вывод: Исследование раскрывает фундаментальные механизмы развития и поддержания функции почек. Результаты предполагают, что терапевтические подходы, блокирующие реактивацию бета-катенина в почке, могут подавлять почечный фиброз.