Ученые раскрыли механизмы создания сигналов для разрушения белков в клетке

Клетке необходим точный контроль над синтезом и разрушением белков для правильной работы и предотвращения болезней. Ключевую роль в деградации белков играет протеасома — молекулярный «рециклинг-центр». Она разрушает белки, если на них есть специальная метка — цепочка из молекул убиквитина. Прикреплением этой метки занимаются ферменты убиквитинлигазы.

Процесс полиубиквитинирования долгое время было сложно изучать из-за его скорости и сложности. Ученые из IMP Research Institute of Molecular Biology (Вена) и Университета Северной Каролины применили комбинацию крио-электронной микроскопии (крио-ЭМ) и передовых алгоритмов глубокого обучения (нейронные сети).

«Нашей целью было зафиксировать полиубиквитинирование шаг за шагом с помощью исследований с временным разрешением. Этот метод позволил нам визуализировать сложные молекулярные взаимодействия, как в покадровой анимации», — сказал Дэвид Хасельбах, Ph.D., руководитель группы в IMP.

Биохимический таймлапс

Исследование, опубликованное в Nature Structural & Molecular Biology, фокусируется на Anaphase-Promoting Complex/Cyclosome (APC/C) — убиквитинлигазе, управляющей клеточным циклом. Механизм, с помощью которого APC/C прикрепляет сигнал убиквитина, оставался загадкой.

«Мы хорошо понимали базовую структуру APC/C, что было необходимым условием для крио-ЭМ с временным разрешением. Теперь мы гораздо лучше понимаем его функцию на каждом этапе», — отметила первый автор Татьяна Бодраг, Ph.D.

Ученые визуализировали взаимодействия между белками, связанными с убиквитином, APC/C и его коферментами. С помощью нейронных сетей они реконструировали движения APC/C во время полиубиквитинирования. Это первый подобный случай в исследованиях деградации белков.

APC/C — часть большого семейства убиквитинлигаз (более 600 членов), которые еще предстоит охарактеризовать таким образом.

«Ключом к успеху стало сотрудничество с несколькими другими группами», — сказал Николас Браун, Ph.D., соавтор исследования. Программное обеспечение и вклад Эллен Чжун из Принстонского университета были ключевыми для получения новых данных о механизме APC/C.

Значимость этого исследования выходит за рамки непосредственного результата, открывая путь для будущих изысканий в регуляции лигаз. Это обещает более глубокое понимание механизмов белкового метаболизма, важных для здоровья человека и таких болезней, как многие формы рака.