Новый механизм разборки белкового комплекса p97 может помочь в поиске противораковых препаратов

Исследователи из Центра молекулярной медицины им. Макса Дельбрюка (MDC) обнаружили способ разобрать белковый комплекс p97 на субъединицы, что открывает новые возможности для создания лекарств против рака. Результаты опубликованы в Nature Communications.

Роль p97 в раковых клетках

  • Белковый комплекс p97 имеет кольцевидную форму и состоит из шести идентичных субъединиц.
  • Он участвует в утилизации клеточного "мусора" (поврежденных белков).
  • Раковые клетки производят особенно много белка и, следовательно, отходов, поэтому p97 критически важен для их выживания.
  • Идея терапии: заблокировать p97, чтобы клетка "задохнулась" от собственного мусора и погибла.

Открытие белка-разборщика

Используя комбинацию методов ("дрожжевой двугибридный анализ" и эксперименты на культурах клеток млекопитающих), исследователи во главе с доктором Анупом Арумуганом составили каталог белков, взаимодействующих с p97.

  • Ключевая находка: белок ASPL, который также участвует в утилизации отходов, не просто связывается с p97, но и разбирает его стабильный шестисубъединичный комплекс.
  • "Шесть субъединиц p97 имеют огромное притяжение друг к другу. Я думал, что разрушить такой стабильный комплекс будет чрезвычайно сложно или просто невозможно", — говорит Арумуган.

Механизм действия

Изучение трёхмерной структуры показало, что вместо кольца из шести субъединиц p97 образуется тетрамерный комплекс из двух молекул p97 и двух молекул ASPL.

  • Исследователи выделили фрагмент ASPL, ответственный за разборку. Им оказался модифицированный мотив "UBX", который обычно служит только для связывания с p97.
  • В ASPL этот мотив удлинён и получил название "extended UBX" (eUBX). Он не только распознаёт p97, но и активно разъединяет его субъединицы. "Похоже, природа взяла известный связывающий мотив и просто добавила к нему две дополнительные "руки", чтобы выполнить работу", — объясняет Арумуган.

Перспективы для терапии

  • ASPL или eUBX сами по себе не могут быть лекарством, так как слишком велики, чтобы проникнуть в клетку извне.
  • Однако открытие eUBX даёт новую мишень: теперь можно искать малые молекулы, которые будут имитировать его действие и разрушать комплекс p97 аналогичным образом.
  • "Наши результаты могут помочь другим в поиске препаратов, которые нарушают структуру p97 так же, как это делает ASPL", — говорит руководитель группы профессор Эрих Ванкер.

Следующий шаг учёных — выяснить, какую биологическую функцию выполняет в клетке вновь обнаруженный комплекс p97/ASPL, поскольку она пока совершенно неизвестна.

2016-10-20