Улучшенные в лаборатории обонятельные рецепторы раскрывают новые детали о работе нашего обоняния

У человека около 400 обонятельных рецепторов (OR), но ученым было трудно найти лиганды для большинства из них в лабораторных условиях. Это оставляло неясным понимание того, как распознаются определенные запахи. На сегодняшний день в исследованиях идентифицировано лишь 71 взаимодействие человеческого рецептора с лигандом, часто с низкой чувствительностью в анализах. Проблема заключалась в плохой экспрессии OR in vitro.

В 2004 году в области науки об обонянии появилась прогрессивная гипотеза, удостоенная Нобелевской премии — «комбинаторная модель». Она предполагала, что в восприятии одного одоранта участвуют несколько OR. Однако новое исследование, опубликованное в Current Biology, рисует несколько иную картину.

Группа швейцарских исследователей модифицировала C-концевые домены OR, что привело к резкому увеличению экспрессии рецепторов на поверхности клеток и повышению чувствительности в лабораторных условиях. Это позволило протестировать, какие OR реагируют на различные запахи, такие как амбра, роза, ваниль и «пробковое» вино. Используя этот метод, ученые смогли «деорфанизировать» несколько рецепторов, то есть найти для них соответствующие лиганды.

Метод значительно повысил чувствительность. Ранее известные 71 взаимодействие имели гораздо более низкую чувствительность по сравнению с новыми данными.

«В недавнем обзоре всех опубликованных данных об активации человеческих OR сообщалось о медианном значении EC₅₀ 10⁻⁴ M. Для всех OR, исследованных в этой работе, медиана составляет 1,6 × 10⁻⁶ M, что подтверждает приблизительно 100-кратное улучшение чувствительности анализа для деорфанизированных рецепторов», — поясняют авторы исследования.

Хотя для восприятия некоторых одорантов по-прежнему могут требоваться несколько OR, результаты также показали, что единичные рецепторы могут доминировать в восприятии определенных характерных одорантов. Выявленная специфичность некоторых OR особенно интригует и указывает на то, что комбинаторная модель, по крайней мере, не является универсальной.

Авторы пишут: «Примечательно, что мы идентифицировали высокоспецифичные OR, которые, по-видимому, отвечают за специфические дескрипторы запахов или восприятия, связанные со сложными группами одорантов. Так, OR2M2, OR2A25 и OR10G3 связываются с химически различными структурами, но имеющими одно и то же описание запаха — "грейпфрутовый", "розовый" или "ванильный"».

В некоторых случаях они обнаружили, что одоранты, такие как Arborone, могут быть достаточно обнаружены одним рецептором (OR7A17), несмотря на предыдущие указания, что он связывается как минимум с 10.

«Наши данные для (±)-Arborone показывают предпочтительное связывание с OR7A17, и высокая эффективность, а также корреляция между чувствительностью in vivo и активацией OR7A17 древесными одорантами в целом согласуются с моделью, согласно которой активации OR7A17 достаточно для восприятия древесного запаха.

Аналогично, данные для других 21 OR, охарактеризованных подробно, теперь указывают на то, что человеческое обоняние, по крайней мере для характерных одорантов с отчетливым восприятием, является гораздо более фармакологическим — то есть специфический лиганд связывается с основным OR-мишенью, который сам по себе распознает ограниченную структуру лиганда, тем самым запуская ощущение определенного направления запаха».

При этом группа отмечает, что метод требует дальнейшей оптимизации, так как он может позволить экспрессировать больше рецепторов, а чувствительность in vitro все еще может не полностью соответствовать обонянию человека in vivo. Лучшее понимание пар OR–лиганд может в конечном итоге привести к улучшению технологий, например, для обнаружения порчи пищи или загрязнителей окружающей среды.