Исследователи используют новый метод для поиска потенциально неизвестных полезных терапевтических химических веществ

Команда исследователей из лаборатории Эйхмана, связанной с Инициативой по эволюционным исследованиям, провела проект, недавно опубликованный в mBio. Соавторами работы по изучению химических соединений, производимых бактериями, стали аспирант Ноа Брэдли и студентка бакалавриата Кэти Уол.

Группа интересовалась классом химических веществ, известных как природные продукты. Эти вещества производятся организмом для конкретной цели, но часто ценны, поскольку могут использоваться как антибиотики, противораковые агенты или другие терапевтические средства. По мере эволюции новых лекарственно-устойчивых штаммов болезней важность поиска новых средств против них постоянно растет.

В этом исследовании ученые использовали метод геномного майнинга, который, по словам Брэдли, полезен для идентификации кластеров генов и производимых ими природных продуктов. Исторически этот метод нацелен на конкретный механизм производства природного продукта. Однако несколько механизмов могут производить схожие продукты. Поэтому подход команды вместо этого нацелен на процессы, которые обеспечивают бактериям саморезистентность к определенному типу соединений. В частности, они искали генные кластеры, производящие генотоксичные природные продукты — те, что могут образовывать химическую связь с ДНК.

Особое внимание группа уделила двум бактериальным ферментам репарации ДНК — ДНК-гликозилазам:

• AlkZ, обнаруженный в Streptomyces sahachiroi.
• YcaQ, обнаруженный в Escherichia coli.

Эти ферменты (и близкородственные) могут удалять повреждения ДНК, вызванные генотоксинами. Однако геномное окружение и функции AlkZ и YcaQ сильно различаются.

Ферменты, подобные AlkZ (AZL), как правило, локализуются внутри биосинтетических генных кластеров. По словам Брэдли, «AZL-белки, по-видимому, настроены на саморезистентность к специфическим природным продуктам».

Однако ферменты, подобные YcaQ (YQL), не обнаружены в кластерах. Кэти Уол отмечает: «YQL-белки могут быть универсальными "сиделками", удаляющими различные повреждения ДНК».

Соавторы оптимистичны относительно перспектив результатов:

• Краткосрочная цель: «Мы надеемся, что примерно 70 неохарактеризованных генных кластеров, идентифицированных в нашем исследовании, могут быть проверены для целенаправленного открытия новых или полезных генотоксичных природных продуктов», — сказал Брэдли.
• Долгосрочная цель: «Мы надеемся, что наша система геномного майнинга, основанная на саморезистентности, будет применяться научным сообществом для целенаправленного открытия терапевтически полезных природных продуктов. Мы также предполагаем открытие новых механизмов репарации ДНК с помощью этого подхода», — добавила Уол.

Проект родился благодаря творчеству, вызванному пандемией COVID-19, которая вынудила исследователей покинуть лабораторию. Эйхман отметил трудолюбие и позитивный настрой Брэдли и Уол.

Работа также стала примером междисциплинарных исследований в Университете Вандербильта. По словам Брэдли, проект превратился в плодотворное сотрудничество с аспирантом Джейкобом Стинвиком из лаборатории Рокаса, который помог с филогенетическим и геномным анализом. Центр исследований масс-спектрометрии (MSRC) Вандербильта также оказал помощь в критических экспериментах.