Открыт новый механизм, способствующий здоровому старению клеток

Все биологические процессы в клетках постоянно контролируются для предотвращения накопления дефектных белков. В худшем случае такие белковые агрегаты могут провоцировать заболевания. Особенно подвержен ошибкам процесс синтеза новых белков. Ошибочные белки должны затем удаляться клетками. До сих пор было неясно, как именно работает этот процесс.

Исследователи под руководством Ф.-Ульриха Хартла из Института биохимии Макса Планка (MPIB) открыли новый механизм, который может инициировать направленную деградацию дефектных белков. Белок GCN1 имеет решающее значение в этом процессе. Результаты опубликованы в журнале Cell.

Рибосомы — это молекулярные машины, производящие все белки в наших клетках. Генетический код организма транскрибируется в так называемую матричную РНК, или mRNA. Рибосомы считывают эти чертежи, чтобы транслировать их в разнообразные белки. Они тщательно сшивают аминокислоты, пока не образуется длинная цепь, которая затем сворачивается в функциональный белок.

Однако в этом процессе могут возникать ошибки. Например, рибосомы могут проскочить мимо стоп-сигнала в чертеже и собрать больше аминокислот, чем требуется. Такие ошибочные белки могут быть нефункциональными или, что хуже, могут накапливаться, образуя белковые агрегаты — признак различных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или Паркинсона.

Ранее было обнаружено, что клетки обладают способностью распознавать такие дефектные белки и устранять их. Однако точный механизм оставался неизвестным. Чтобы расшифровать этот путь очистки, исследователи использовали модельный организм — червя C. elegans, а также человеческие клетки.

Белок-пожарный вызывает деградацию

При детальном изучении процесса устранения дефектных белков учёные неожиданно обнаружили, что сама mRNA также подвергается деградации. Они предположили, что проблемная mRNA распознаётся уже на рибосоме во время трансляции. В этом контексте исследователи обнаружили комплекс, уже известный своей ролью в деградации mRNA. Кроме того, они выяснили, что белок GCN1 играет важную роль в инициации этого процесса.

Как множество машин на дороге, несколько рибосом одновременно движутся по mRNA, чтобы транслировать чертёж в белки. Иногда рибосомы, как две следующие друг за другом машины, могут столкнуться, если первая неожиданно тормозит. Белок GCN1 действует как пожарный, который прибывает на место аварии первым. Он стабилизирует и обезопашивает место происшествия, чтобы затем вызвать эвакуатор и дорожную службу, которые убирают столкнувшиеся машины и, при необходимости, обновляют дорожное покрытие.

Комплексы в наших клетках, вызываемые белком-пожарным, расщепляют проблемную mRNA. Но как именно белок распознаёт, что произошла авария и нужны эвакуатор и дорожная служба?

Профилирование белка-пожарного

Ключевые данные были получены с помощью техники селективного рибосомного профилирования (SeRP), которая позволяет определить точное местоположение рибосом на mRNA. Исследователи искали, где находятся все рибосомы, связанные с белком-пожарным, независимо от того, двигались они ещё или уже попали в столкновение. Они обнаружили, что белок-пожарный вмешивается, когда рибосома произвела слишком длинную цепь аминокислот и проскочила свой стоп-сигнал. Поскольку в этой ситуации увеличивается количество столкновений между двумя рибосомами, белок-пожарный вызывает уборку после аварии.

Кроме того, учёные обнаружили, что белок GCN1 участвует не только в контроле за проскакиванием стоп-сигналов. В частности, GCN1 был обогащён на рибосомах, транслирующих mRNA, кодирующие мембранные белки и коллагены. Более глубокий анализ показал, что общей чертой, делающей эти три класса мишенями для белка-пожарного, являются так называемые неоптимальные кодоны — последовательность нуклеотидов в геноме, которая функционирует как ограничение скорости на дороге. Также было обнаружено, что стабилизация места аварии рибосом белком-пожарным GCN1 также привлекает к месту происшествия молекулярные шапероны — класс белков, которые помогают другим белкам правильно сворачиваться.

Белок-пожарный поддерживает здоровое старение клеток

Старение — фактор риска для различных заболеваний. Дефектные белки становятся более распространёнными с возрастом и представляют угрозу для здоровья организма. Было показано, что нарушение работы белка-пожарного может сократить продолжительность жизни модельного организма C. elegans. Такая неисправность вызывала большее накопление и агрегацию белков у старых червей, что может способствовать развитию нейродегенеративных заболеваний.

В экспериментах с человеческими клеточными линиями исследователи смогли показать, что здесь также возникают нарушения в управлении белковым балансом. С результатами исследования учёные надеются в будущем найти способы уменьшить возрастное накопление дефектных белков, чтобы предотвратить нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона.