Учёные нашли новый механизм подавления клеточной смерти
Исследовательская группа под руководством профессора Хироясу Накано с кафедры биохимии Медицинского факультета Университета Тохо идентифицировала фермент Mind bomb-2 (MIB2) как убиквитинлигазу, которая убиквитинирует и модифицирует белок cFLIP, играющий центральную роль в подавлении клеточной смерти. Это указывает, что убиквитинирование cFLIP ферментом MIB2 играет важную роль в подавлении клеточной смерти, опосредованной каспазой 8. Данный процесс может стать перспективной мишенью для разработки терапий, контролирующих клеточную смерть.
Группа профессора Накано показала, что MIB2 связывается и напрямую убиквитинирует белок-супрессор клеточной смерти cFLIP. cFLIP существует в двух формах: длинной (cFLIPL) и короткой (cFLIPs), причём cFLIPL играет доминирующую роль в подавлении смерти. В клетках с дефицитом MIB2 убиквитинирование cFLIPL было ослаблено, но его деградация, напротив, снизилась. Это означает, что убиквитинирование, опосредованное MIB2, не способствует разрушению cFLIPL. При этом апоптоз, индуцированный TNF, усиливался в клетках с дефицитом MIB2. В совокупности результаты показывают, что убиквитинирование, осуществляемое MIB2, необходимо для способности cFLIPL ингибировать клеточную смерть.
Ранее было показано, что cFLIPL связывается с каспазой 8 и ингибирует апоптоз. Убиквитинирование cFLIPL ферментом MIB2 может изменять надмолекулярную структуру комплекса, содержащего каспазой 8, предотвращая образование крупного комплекса и, как следствие, ассоциацию каспазы 8.
Ключевые выводы и перспективы:
- MIB2 — это убиквитинлигаза, действующая на cFLIPL.
- Убиквитинирование cFLIPL ферментом MIB2 необходимо для подавления сигнального пути клеточной смерти.
- Исследование открывает новую роль для MIB2, который ранее был известен только в контексте сигнального пути Notch.
- Нарушения регуляции клеточной смерти наблюдаются при раке и нейродегенеративных заболеваниях. Фармакологическое ингибирование убиквитинирования cFLIP может позволить эффективнее индуцировать гибель раковых клеток.
- Взаимодействие между MIB2 и cFLIPL — перспективная мишень для разработки препаратов, стимулирующих клеточную смерть.