Ученые раскрыли механизм транспорта норадреналина и связывание лекарств

Норадреналин (NA) — важный моноаминовый нейромедиатор нервной системы. Транспортер норадреналина (NET), расположенный на пресинаптической мембране, переносит NA обратно в нейроны.

В клинической практике различные малые молекулы ингибируют NET, повышая концентрацию NA в синаптической щели и усиливая сигнализацию норадренергических нейронов для лечения депрессии и СДВГ. Однако субстраты и режимы связывания NET с разными лекарствами до конца не изучены.

31 июля в журнале Nature команда профессора Чжао Яня из Института биофизики КАН совместно с коллегами из Университета Копенгагена представила исследование. С помощью криоэлектронной микроскопии одиночных частиц они определили высокоразрешающие структуры человеческого NET и его комплексов.

Ключевые результаты исследования

• Определены структуры NET во внутренне-открытом состоянии (NETapo и NETNA) с разрешением 2.6 Å. Структура NETNA показала, как NET распознает субстрат NA в центральном сайте связывания.
• Картированы сайты связывания ионов в разных транспортных состояниях NET, что дало структурную основу для понимания связи между связыванием ионов, распознаванием субстрата и конформационными изменениями.
• χ-MrlA — единственный известный неконкурентный ингибитор NET. Структурный анализ комплекса NET–χ-MrlA и эксперименты с мутантами раскрыли основу его селективного ингибирования NET без влияния на другие транспортеры (SERT, DAT).
• Для изучения механизмов селективного ингибирования моноаминовых транспортеров (MATs) проанализированы структуры NET в комплексе с антидепрессантами Бупропионом и Зипрасидоном. Оба препарата связываются в кармане NET со стороны цитоплазмы.

Исследование углубляет понимание механизма транспорта NET, предоставляя ключевую структурную основу для разработки новых пептидных препаратов, нацеленных на семейство MATs.